Peptidarzneimittel, die aus kurzen Aminosäureketten bestehen, sind eine Klasse von Arzneimitteln, die gegenüber herkömmlichen niedermolekularen Arzneimitteln und Biologika entscheidende Vorteile bieten, wie z. B. ihre höhere Spezifität, geringere Toxizität und einfache Synthese. Diese Medikamente haben das Potenzial, eine Reihe von Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes, Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu bekämpfen, indem sie die Aktivität von Hormonen, Rezeptoren und stoffwechselbezogenen Enzymen steuern.
Herausforderungen wie die geringe orale Bioverfügbarkeit, der schnelle enzymatische Abbau und die Immunogenität stellen jedoch Hindernisse für Peptidarzneimittel dar. Um diese Probleme zu lösen, haben Forscher verschiedene Taktiken eingesetzt, um ihre pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften zu verbessern. Dazu gehörten Strategien wie Zyklisierung, die Verwendung von Pseudopeptidbindungen, nicht-natürlichen Aminosäuren und Peptidmodifikationen wie PEGylierung.
Im Hinblick auf die Immunogenität empfiehlt Prisys, die Immunogenitätsrisiken von Peptidarzneimitteln anhand mehrerer Parameter zu bewerten, darunter Produktmerkmale, prozessbezogene Faktoren, patientenbezogene Faktoren und das Design klinischer Studien. Insbesondere befürwortet Prisys einen mehrstufigen Ansatz zum Nachweis von Anti--Arzneimittel-Antikörpern (ADA) und zur Messung des Einflusses von ADA auf Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD), Wirksamkeit und Sicherheit.
Was die Lebertoxizität betrifft, stellt Prisys fest, dass die Leber im Allgemeinen eine untergeordnete Rolle bei der Clearance von Peptidarzneimitteln spielt, die hauptsächlich durch Proteasen und Peptidasen im Körper hydrolysiert werden. Allerdings empfiehlt Prisys, unter bestimmten Umständen Studien an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchzuführen: wenn der Metabolismus des Peptidarzneimittels durch Leberenzyme 20 % übersteigt oder wenn das Medikament mit einer Lipidkomponente konjugiert ist, die sich an Serumalbumin oder andere Lipidbestandteile binden kann, was möglicherweise Auswirkungen auf die Arzneimittelexposition bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung hat.
Zum Thema Arzneimittelwechselwirkungen weist Prisys darauf hin, dass Peptidmedikamente wahrscheinlich keine Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP-Enzymen und -Transportern sind, es sei denn, sie werden wie eine Zyklisierung modifiziert, was die Empfindlichkeit gegenüber dem Enzymstoffwechsel in der Leber verstärken könnte. Prisys weist außerdem darauf hin, dass bestimmte Peptidmedikamente aufgrund ihrer Wirkung die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel verändern könnten
Erhöhte Paracetamol-Bioverfügbarkeit nach Hülsengastrektomiepharmakologische Wirkungen wie GLP-1-Rezeptoragonisten, die die Magenentleerung verzögern können.
Die FDA hat kürzlich einen Leitlinienentwurf zu Überlegungen zur klinischen Pharmakologie für Peptidarzneimittelprodukte veröffentlicht, in dem kritische Aspekte und Fallstudien für die Entwicklung von Peptidarzneimitteln dargelegt werden, darunter Immunogenität, Lebererkrankungen, Arzneimittelinteraktionen und QT-Intervallverlängerung.
Ein typisches Beispiel ist Semaglutid, ein GLP-1-Rezeptoragonist, der die Wirkung des natürlichen Hormons GLP-1 auf die Stimulierung der Insulinfreisetzung und die Hemmung der Glucagonsekretion nachahmt und so zur Senkung des Blutzuckerspiegels beiträgt. Semaglutid, das zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit eingesetzt wird, hat ein Molekulargewicht von 4,1 kDa und ist mit einer Fettsäurekette konjugiert, wodurch die Albuminbindung gefördert und die Halbwertszeit verlängert wird. Dieses Medikament hat im Vergleich zu anderen GLP-Rezeptor-Agonisten und alternativen Antidiabetika in zahlreichen klinischen Studien eine überlegene Wirksamkeit und Sicherheit gezeigt, und seine einmal wöchentliche subkutane Verabreichung erhöht die Compliance der Patienten.
Klinische pharmakologische Studien zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Immunogenität und Arzneimittelwechselwirkungen von Semaglutid in verschiedenen Populationsstichproben, wie etwa gesunden Freiwilligen, Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung und Patienten, denen gleichzeitig orale Medikamente verabreicht wurden, haben das stabile und vorhersehbare pharmakokinetische Profil von Semaglutid sowie die geringe und minimale Immunogenität gezeigt Arzneimittelinteraktionen. Semaglutid dient als Beispiel dafür, wie Peptidmedikamente die Behandlung von Stoffwechselerkrankungen revolutionieren können, indem sie innovative Wirkmechanismen, überlegene Wirksamkeit und Sicherheit sowie eine bequeme Verabreichung bieten.
Prisys Biotech, ein erstklassiges Auftragsforschungsunternehmen, das sich auf die Durchführung von In-vivo-Experimenten mit nicht-menschlichen Primaten und anderen Arten spezialisiert hat, bietet eine umfassende Plattform für translationale Forschung und bietet „One-Stop“-Lösungen für mehrere Tierversuche. Ihr Leistungsspektrum umfasst Pharmakologie, Sicherheitsbewertung, Übersetzungsforschung, Biosicherheitsforschung und mehr.
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