Ganzkörper-Bioverteilungsbildgebung in NHPs|125ICH SPEKTE

Zu verstehen, wo sich ein Therapeutikum im Körper verteilt, ist Teil der präklinischen Arzneimittelentwicklung. Die Plasmapharmakokinetik kann die systemische Exposition beschreiben, sie allein sagt jedoch nichts darüber aus, wie sich eine Verbindung im Gewebe ausbreitet oder wie sich die mit dem Gewebe verbundene Exposition im Laufe der Zeit ändert.

Traditionelle Gewebeverteilungsstudien beantworten diese Frage durch abschließende Probenentnahme und Ex-vivo-Analyse entnommener Organe. Die molekulare Bildgebung bietet einen ergänzenden Weg: Integrieren Sie ein geeignetes Radionuklid in den Testartikel, visualisieren und quantifizieren Sie dann die Tracer-assoziierte Verteilung in vivo und wiederholen Sie die Messung am selben Tier zu mehreren Zeitpunkten.

Ein Fall aus dem Webinar von Prisys BiotechnologiesMolekulare Bildgebung in NHP-Modellen für die translationale Arzneimittelentwicklungveranschaulicht den Ansatz mit einer intravenös verabreichten¹²⁵Ich habe den Testartikel bei nicht-menschlichen Primaten (NHPs)-beschriftet. Die Studie wurde entwickelt, um die Verteilung im gesamten Körper über die Zeit zu verfolgen und aus den Bilddaten Messungen auf Organebene abzuleiten.

Der Fall zeigt, wie die molekulare Bildgebung der konventionellen Bioverteilungsarbeit eine longitudinale und räumliche Dimension hinzufügt und gleichzeitig die Möglichkeit einer Ex-vivo-Bestätigung für Studien offen lässt, die diese benötigen.

Die Arzneimittelexposition ist nicht im gesamten Körper gleichmäßig. Die Verteilung in einzelne Organe und Gewebe beeinflusst die pharmakologische Aktivität, den Angriff auf das Ziel, die Exposition außerhalb des Ziels und die Sicherheit.

Dies ist am wichtigsten für Modalitäten, deren biologische Aktivität von der Gewebelokalisation abhängt. Biologika, Peptide, Antikörper, auf Antikörpern basierende Therapeutika, Zelltherapien und radioaktiv markierte Verbindungen erfordern häufig ein Verständnis dafür, wie das verabreichte Material aus dem Kreislauf in Ziel- und Nicht-Zielgewebe gelangt.

Die konventionelle Plasma-PK beschreibt die systemische Exposition anhand von Parametern wie Cmax, AUC und Clearance. Die Plasmakonzentration sagt jedoch nichts über die Gewebeexposition aus. Zwei Verbindungen mit ähnlichen Plasma-PK-Profilen können sich sehr unterschiedlich verteilen.

Bioverteilungsstudien ergänzen die fehlende Schicht, indem sie eine andere Frage beantworten: Wohin gelangt das verabreichte Material und wie verändert sich sein mit dem Gewebe verbundenes Signal im Laufe der Zeit?

Eine herkömmliche Gewebeverteilungsstudie verwendet vordefinierte Endzeitpunkte. An jedem Punkt werden die Tiere eingeschläfert, die Organe entnommen und die Menge an Testartikeln oder radioaktiv markiertem Material ex vivo quantifiziert.

Die Methode bleibt etabliert und wertvoll. Es liefert direkte Messungen an entnommenem Gewebe und unterstützt nachgelagerte Arbeiten, die mit der Bildgebung allein nicht möglich sind, einschließlich detaillierter biochemischer, histopathologischer oder zellulärer Charakterisierung.

Die Beschränkung für Längsarbeiten ist in die Konstruktion integriert. Jedes Tier liefert im Allgemeinen zu einem Endzeitpunkt Gewebedaten, sodass für einen Zeitverlauf unterschiedliche Tiere an unterschiedlichen Probenahmepunkten erforderlich sind.

Die molekulare Bildgebung verändert die zeitliche Struktur des Experiments. Mit einem entsprechend radioaktiv markierten Testgegenstand kann dasselbe Motiv wiederholt abgebildet werden, wodurch eine Folge von Beobachtungen anstelle unabhängiger Endmessungen entsteht.

Das Design innerhalb-des Subjekts liefert Informationen über die räumliche Verteilung des Tracers, die mit dem Organ-assoziierte Akkumulation und die Signalveränderung im Laufe der Zeit. Der Prisys-Webinar-Fall veranschaulicht das Prinzip mit dem Ganzkörper¹²⁵I Bildgebung in NHPs, Beschreibung der seriellen Bildgebung über mehrere Zeitpunkte, Quantifizierung auf Organebene und ein Mikrodosis-Studiendesign.

Der Arbeitsablauf besteht aus vier Phasen: Auswahl eines Radionuklids, Radiomarkierung des Testartikels, In-vivo-Bildgebung und quantitative Analyse der Bilddaten.

Die Auswahl des Radionuklids ergibt sich aus den molekularen Eigenschaften des Testgegenstands, der erwarteten biologischen Kinetik und der Bildgebungsmodalität. Die im Webinar vorgestellte molekulare Bildgebungsplattform unterstützt sowohl PET- als auch SPECT-Radionuklide, einschließlich¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵Ich und^99mTc. Die Präsentationslisten¹²⁵Ich habe eine physikalische Halbwertszeit von ca. 59,4 Tagen und nenne Peptide, Proteine ​​und Antikörper zu den anwendbaren markierten Verbindungen.

Für länger-lebende Radionuklide wie z¹²⁵I, SPECT/CT kann die Verteilung radioaktiv markierten Materials über ein erweitertes Beobachtungsfenster visualisieren. PET-Radionuklide wie z¹⁸F, ⁶⁸Ga,⁶⁴Cu, und⁸⁹Zr bietet verschiedene Kombinationen von Halbwertszeit, Empfindlichkeit und Bildgebungseigenschaften und kann für kürzere oder mittlere biologische Zeitskalen geeignet sein.

Ein Bild zu produzieren ist nicht der Endpunkt. Die quantitative molekulare Bildgebung hängt von Kalibrierung, Aufnahmeprotokollen, Rekonstruktion, interessierender Region oder Organsegmentierung sowie der Umwandlung der gemessenen Aktivität in eine biologisch interpretierbare Metrik ab.

Eine in der Bioverteilungsforschung häufig verwendete Metrik ist der Prozentsatz der injizierten Dosis pro Gramm Gewebe (%ID/g). Es drückt die mit dem Gewebe verbundene Radioaktivität im Verhältnis zur verabreichten Aktivität aus und normalisiert sich auf die Gewebemasse. Wenn Bilddaten entsprechend kalibriert sind und Organvolumina oder -massen geschätzt werden können, bietet %ID/g einen quantitativen Rahmen für den Vergleich der Tracer-assoziierten Verteilung über Organe und Zeitpunkte hinweg.

Die Genauigkeit der bildabgeleiteten Quantifizierung hängt von mehreren Dingen gleichzeitig ab: dem Radionuklid, dem Bildgebungssystem, den Erfassungs- und Rekonstruktionsparametern, der Schwächungs- und Streukorrektur, der Organsegmentierung, den Kalibrierungsverfahren und den Untersuchungsbedingungen. Aus Bildern abgeleitete Messungen sollten daher im Rahmen der Validierung der einzelnen Studie interpretiert werden.

Im Webinar-Fall wurde eine intravenös verabreichte Substanz verwendet¹²⁵Ich habe -den Testartikel zur Untersuchung markiertVerteilung des gesamten-Körpergewebesin NHPs.

Anstatt Gewebe zu einem einzigen Endzeitpunkt zu sammeln, wurde die Bildgebung zu mehreren Zeitpunkten durchgeführt, um das radioaktiv markierte Material in Längsrichtung zu verfolgen. Die Studie lieferte räumliche Informationen zur Ganzkörperverteilung und ermöglichte gleichzeitig die wiederholte Beobachtung derselben Tiere.

Bilddaten wurden verwendet, um das mit dem Organ verbundene Tracersignal auszuwerten und den Arzneimittelgehalt auf Organebene aus der gemessenen Aufnahme zu berechnen. Der Fall veranschaulicht die Verteilung über wichtige Organe und zeigt, wie die molekulare Bildgebung sowohl räumliche als auch zeitliche Informationen liefert, die herkömmliche Terminal-Probenahmen allein nicht leicht liefern können.

Beachten Sie, dass dies als Anwendungsbeispiel für die molekulare Bildgebung dargestellt wurde und nicht als Ersatz für die herkömmliche Gewebeanalyse. Sein Wert liegt darin, dem Bioverteilungsdatensatz eine longitudinale In-vivo-Schicht hinzuzufügen.

¹²⁵Ich eignet mich für biologische Fragestellungen, die über ein kurzes Bildgebungsfenster hinausgehen. Seine relativ lange physikalische Halbwertszeit ermöglicht die Verfolgung radioaktiv markierten Materials über längere Zeiträume; Der geeignete Bildgebungsplan hängt weiterhin von der Pharmakokinetik des Testartikels und der Markierungsstrategie ab.

Die molekulare In-vivo-Bildgebung liefert mehr als nur ein Bild der Arzneimittelverteilung. Sein wissenschaftlicher Wert liegt in der Kombination räumlicher Informationen mit wiederholten Messungen.

Erstens verfolgt die Längsschnittbildgebung Änderungen im gewebebezogenen Signal innerhalb desselben Subjekts, wodurch der Beitrag der inter{1}Variabilität bei der Auswertung zeitlicher Änderungen verringert wird.

Zweitens liefert die Ganzkörperbildgebung räumlichen Kontext. Anstatt die Analyse auf Organe zu beschränken, die für die endgültige Entnahme ausgewählt wurden, deckt das Bildgebungsfeld einen umfassenderen Blick darauf ab, wohin das radioaktiv markierte Material gelangt.

Drittens generiert die quantitative Bildanalyse Messungen auf Organebene, die Plasma-PK- und herkömmliche Gewebekonzentrationsdaten ergänzen. Dies ist hilfreich, wenn Forscher eine Verbindung zwischen systemischer Exposition und gewebebedingter Exposition herstellen müssen.

Schließlich kann die Bildgebung das Design nachfolgender Abschlussstudien beeinflussen. Mithilfe der Längsbildgebung können Organe oder Zeitpunkte identifiziert werden, die eine detailliertere Ex-vivo-Charakterisierung erfordern, so dass die endgültige Probenahme auf der Grundlage spezifischer biologischer Fragen statt auf vordefinierten Annahmen aufgebaut werden kann.

Diese Anwendungen entsprechen der umfassenderen Rolle der molekularen Bildgebung in der präklinischen Entwicklung, die im Webinar beschrieben wird, wobei die Bildgebung Bioverteilung, Pharmakokinetik, Target-Eingriff, Pharmakodynamik, Wirksamkeitsbewertung und translationale Dosisbewertung abdeckt.

Die molekulare Bildgebung ist kein universeller Ersatz für die Analyse der terminalen Bioverteilung.

Von Bildern-abgeleitete Messungen stellen die Aktivität innerhalb eines definierten Bildgebungsvolumens dar und unterliegen der räumlichen Auflösung und den quantitativen Einschränkungen des Bildgebungssystems. Die Bildgebung ist auch nur begrenzt in der Lage, die extrazelluläre, zelluläre oder subzelluläre Lokalisierung des markierten Materials zu unterscheiden.

Die Ex-vivo-Analyse ermöglicht direkte Gewebemessungen und kann mit Histopathologie, Autoradiographie, Bioanalyse oder anderen Tests auf Gewebeebene kombiniert werden. Diese Methoden bleiben erforderlich, wenn eine definitive Gewebekonzentration oder mechanistische Charakterisierung erforderlich ist.

In der Praxis werden beide nacheinander oder zusammen verwendet. Die longitudinale molekulare Bildgebung charakterisiert die Verteilung im gesamten Körper und markiert die Organe und Zeitpunkte, die wichtig sind. Eine gezielte terminale Kohorte liefert dann direkte Gewebemessungen und eine tiefergehende mechanistische Charakterisierung.

Ein integriertes Design dieser Art extrahiert mehr Informationen von jedem Tier und bewahrt gleichzeitig die analytischen Stärken von Ex-vivo-Methoden.

Die Auswahl der Radionuklide sollte sich an der biologischen Frage orientieren und nicht allein an der Bildgebungsmodalität.

Kurzlebige PET-Radionuklide wie z¹⁸F eignen sich für schnelle pharmakokinetische oder Rezeptorbindungsprozesse. Langlebigere-PET-Radionuklide wie z⁸⁹Zr kann für die langsame Verteilung biologischer Therapeutika nützlich sein, während SPECT-Radionuklide wie z¹²⁵Ich biete erweiterte Beobachtungsfenster für entsprechend markierte Verbindungen.

Die im Webinar beschriebene Plattform deckt das gesamte oben aufgeführte PET- und SPECT-Panel ab. In der Präsentation wird auch betont, dass die Isotopenauswahl in die gleiche Diskussion gehört wie die Eigenschaften der Verbindung und die beabsichtigte Anwendung.

Bei NHP-Studien umfassen zusätzliche Überlegungen die Markierungsstabilität, die Erhaltung der biologischen Aktivität des Ausgangsmoleküls, die spezifische Aktivität, die radiochemische Reinheit, die erwartete Gewebekinetik, die Strahlenexposition, die Bildempfindlichkeit und die Durchführbarkeit wiederholter Anästhesie und Bildgebung.

Quantitative molekulare Bildgebung verbindet präklinische Exposition mit translationaler Entscheidungsfindung.

Das Webinar präsentiert die Ganzkörper-Bioverteilungsbildgebung als Informationsquelle für die Beurteilung der Exposition des Zielgewebes, die PK-Modellierung, allometrische Überlegungen und die erste Dosisauswahl beim Menschen.

Behandeln Sie diese Anwendungen als Teil eines integrierten translationalen Datensatzes und nicht als eigenständige Determinanten der klinischen Dosis. Bild-abgeleitete Expositionsinformationen sind neben konventioneller PK, Pharmakologie, Zieleingriff, Sicherheit und anderen nichtklinischen Beweisen am aussagekräftigsten.

Der translatorische Wert beruht auf der Verbindung von drei Dimensionen der Exposition: der im Blut gemessenen systemischen Exposition, der über Gewebe hinweg beobachteten räumlichen Exposition und der zeitlichen Änderung des mit dem Gewebe verbundenen Signals.

Prisys Biotechnologies umfasst aBildgebungsdienst für die Bioverteilungin seine translationale Forschungsplattform NHP ein, wo es Studien zu Bioverteilung, ZNS-Exposition, Target-Eingriff, Krankheitsverlauf und pharmakodynamischer Bewertung unterstützt.

Die Plattform kombiniert radioaktive Markierungsfunktionen mit Großtier-PET/CT- und SPECT/CT-Bildgebung. Die Webinarmaterialien beschreibenHerstellung von PET/SPECT-Tracernund Markierung für kleine Moleküle, Peptide, Proteine, Makromoleküle, Nanomaterialien und Antikörper sowie multimodale Bildgebungsfunktionen für Großtiere.

Im Rahmen von NHP-Studien kann die molekulare Bildgebung in konventionelle Pharmakologie und PK/PD-Beurteilungen integriert werden, wodurch ergänzende räumliche Informationen hinzugefügt werden, ohne dass jede Längsschnittbeobachtung von der Gewebeentnahme im Endstadium abhängt.

Die umfassendere Prisys-Bildgebungsplattform umfasst MRT, CT, DSA und andere klinisch{0}äquivalente Bildgebungsmodalitäten, die eine Längsschnittbeurteilung über mehrere Therapiebereiche hinweg unterstützt.

Die molekulare Ganzkörperbildgebung liefert eine quantitative, longitudinale Aussage über die Bioverteilung von Arzneimitteln bei nicht{1}menschlichen Primaten. Der¹²⁵Ich falle in diePrisysJenseits der AnatomieWebinarzeigt, wie die serielle SPECT-Bildgebung die Verteilung radioaktiv markierter Arzneimittel im Körper verfolgt und Informationen auf Organebene-von denselben Tieren generiert.

Die Notwendigkeit einer herkömmlichen Ex-vivo-Analyse entfällt dadurch nicht. Es fügt eine ergänzende Ebene räumlicher und zeitlicher Daten hinzu, die die Interpretation und Gestaltung von Bioverteilungsstudien stärkt.

Für die translationale Arzneimittelentwicklung ermöglicht die Kombination von Längsschnittbildgebung mit systemischer PK, Gewebeanalyse und pharmakodynamischen Endpunkten eine integriertere Sicht auf die Arzneimittelexposition von der Verabreichung bis zum Zielgewebe.

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