Die COVID-19-Pandemie hat eine rasche Entwicklung von Impfstoffen vorangetrieben, was zu einem Anstieg der Nachfrage nachnichtmenschliche Primaten (NHPs). Unter Berücksichtigung der „3R“-Prinzipien (Replacement, Reduction, Refinement) in der Tierforschung ist es von entscheidender Bedeutung, den Einsatz von NHPs bei nichtklinischen Sicherheitsbewertungen zu minimieren und die Anzahl der verwendeten Tiere zu optimieren.
Für viele Biopharmazeutika, Oligonukleotide und Gentherapieprodukte sind Affen die einzige relevante Spezies (außer Nagetiere) für nichtklinische Sicherheitsbewertungen. Aufgrund ihrer großen physiologischen und pharmakokinetischen Ähnlichkeit mit dem Menschen spielen Affen auch eine wichtige Rolle bei der Vorhersage der Sicherheit und Wirksamkeit beim Menschen. Dies hat viele Pharmaunternehmen dazu veranlasst, wann immer möglich lieber Affen einzusetzen.
Wenn der Einsatz von NHPs für allgemeine toxikologische Studien erforderlich ist, können verschiedene Strategien dazu beitragen, deren Einsatz zu reduzieren. Teams der FDA, von Eli Lilly, Gilead, Genentech, Seagen, Merck, Roche, Pfizer, Amgen und Incyte haben fünf Schlüsselstrategien diskutiert:
- Einzelgeschlechterstudien: Wenn ein Medikament nur auf ein Geschlecht abzielt, kann man erwägen, in toxikologischen Studien nur dieses Geschlecht zu verwenden. Dies reduziert die Anzahl der Tiere jedoch nicht wesentlich, da das Studiendesign statistische Gültigkeit gewährleisten muss.
- Auslassen von Kontrollgruppen: Die Nutzung umfangreicher Daten vor der Dosierung und historischer Kontrollen könnte den Bedarf an gleichzeitigen Kontrollgruppen verringern. Dieser Ansatz ist jedoch mit Herausforderungen verbunden, wie z. B. der Variabilität bei tierischen Quellen, Alter und verwendeten Lösungsmitteln.
- Eliminieren von Wiederherstellungsgruppen: Der Ausschluss von Rückgewinnungsgruppen kann die Anzahl der eingesetzten NHPs unmittelbar reduzieren.
- Reduzierung der Anzahl der Dosisgruppen: Bei hochgradig zielgerichteten Biologika mit klaren Wirkmechanismen kann eine Reduzierung der Anzahl der Dosisgruppen von drei auf zwei in Betracht gezogen werden, wenn vorläufige Kurzzeitstudien keine signifikanten Toxizitäten zeigen.
- Kombination verschiedener Verabreichungswege in einer Studie: Bei der Entwicklung von Biologika für die intravenöse (IV) und subkutane (SC) Verabreichung kann es effizient sein, diese Verabreichungswege in einer einzigen toxikologischen Studie zu kombinieren. Ein Beispieldesign könnte eine Vehikelkontrolle (IV+SC), zwei IV-Dosisgruppen und eine SC-Dosisgruppe umfassen.
Klassisches Design von NHP-Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe
NormalerweiseToxizitätsstudie mit wiederholter Gabe in NHPsumfasst eine Kontrollgruppe und drei Dosierungsgruppen mit jeweils zehn Tieren (fünf Männchen und fünf Weibchen), wobei sechs Tiere in der Hauptstudiengruppe und vier in der Erholungsgruppe sind. Eine Reduzierung der Tierzahlen kann erreicht werden, indem die Einbeziehung der Erholungsgruppe auf die Kontroll- und Hochdosisgruppen beschränkt wird.
Überlegungen zu Einzelgeschlechterstudien
Für Indikationen, die sich nur auf ein Geschlecht beziehen, werden in den ICH M3(R2)-Richtlinien Einzelgeschlechtsstudien erwähnt. Die Gesamtzahl der Tiere dürfte jedoch nicht signifikant sinken, da die erforderliche Anzahl pro Gruppe erhöht werden müsste, um die statistische Aussagekraft aufrechtzuerhalten.
Eliminierung von Kontrollgruppen
Während für einige toxikologische Endpunkte ausreichende Daten vor der Dosierung vorliegen, kann die Eliminierung von Kontrollgruppen aufgrund der Variabilität der Tierherkünfte und des Fehlens umfassender historischer Kontrolldatenbanken eine Herausforderung darstellen.
Eliminieren von Wiederherstellungsgruppen
Wiederherstellungsgruppen können weggelassen werden, um die NHP-Nutzung zu reduzieren, ohne die Datenintegrität wesentlich zu beeinträchtigen.
Reduzierung der Dosisgruppen
Bei zielgerichteten Biologika mit gut verstandenen Wirkmechanismen und Sicherheitsfenstern kann eine Reduzierung der Anzahl der Dosisgruppen möglich sein. Bei kleinen Molekülen ist dies jedoch aufgrund ihres Potenzials für eine unerwünschte Toxizität schwierig.
Kombination von Verabreichungswegen
Bei Biologika, die sowohl intravenös als auch subkutan verabreicht werden, unterscheiden sich die toxikologischen Profile zwischen den Verabreichungswegen normalerweise nicht signifikant, sodass kombinierte Studien möglich sind. Eine weitere Strategie besteht darin, die intravenöse Toxizität bei NHPs und die lokale subkutane Verträglichkeit bei Nagetieren oder Kaninchen zu untersuchen.
Abschluss
Die Reduzierung des NHP-Einsatzes entspricht den „3R“-Prinzipien und kann die Kosten der Arzneimittelentwicklung senken, aberDies sollte nicht auf Kosten der wissenschaftlichen Genauigkeit geschehen. Die Diskussionen der FDA und der Industrie betonen die wissenschaftlich und vernünftige Minimierung des NHP-Einsatzes. Alternativen wie Hunde oder Minischweine sollten, soweit möglich, in Betracht gezogen werden. Wenn kurzfristige toxikologische Studien bei NHPs und Nagetieren ähnliche Ergebnisse zeigen, könnten Langzeitstudien für NHPs sprechen.
In Fällen, in denen NHP-Toxikologiestudien erforderlich sind, können Strategien wie die Verwendung nur eines Geschlechts, die Eliminierung von Kontroll- und Erholungsgruppen, die Optimierung von Dosisgruppen und die Kombination von Verabreichungswegen in Betracht gezogen werden, um den Tiereinsatz zu optimieren. Wichtig ist, dass die Infragestellung traditioneller Designs eine gründliche Kommunikation mit den Aufsichtsbehörden erfordert, um Innovation und Compliance in Einklang zu bringen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Reduzierung des Einsatzes nichtmenschlicher Primaten in nichtklinischen Sicherheitsbewertungen aus ethischen, wissenschaftlichen und wirtschaftlichen Gründen von entscheidender Bedeutung ist. Durch die Einführung strategischer Ansätze und die Aufrechterhaltung eines offenen Dialogs mit den Aufsichtsbehörden kann die Branche ein Gleichgewicht zwischen der Minimierung des Tiereinsatzes und der Gewährleistung solider Arzneimittelsicherheitsbewertungen erreichen.
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