Parkin-Gen-Mangel-Affenmodell enthüllt neue Mechanismen und therapeutische Ziele für die Parkinson-Krankheit

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Parkinson-Krankheit (PD)ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung weltweit und betrifft etwa 2 % der Bevölkerung über 65 Jahre. Sie ist durch die Degeneration von Dopamin-Neuronen in der Substantia nigra und eine pathologische Anreicherung des --Synuclein-Proteins gekennzeichnet. Etwa 10 % der PD-Fälle werden durch genetische Mutationen verursacht, insbesondere in den Genen PINK1 und Parkin. Umfangreiche In-vitro-Studien haben gezeigt, dass PINK1 Parkin aktiviert, die Beseitigung beschädigter Mitochondrien fördert und Neuronen schützt. Allerdings mangelt es an In-vivo-Beweisen unter physiologischen Bedingungen, und vorhandene Tiermodelle können die neurodegenerativen Eigenschaften der Parkinson-Krankheit nicht nachahmen, was die Untersuchung der PINK1- und Parkin-Funktionen einschränkt.

Am 15. Oktober 2024 veröffentlichte das Journal of Clinical Investigation (IF=13.3) den Forschungsbericht „Ein Mangel an Parkin führt zu einer Neurodegeneration und einer Ansammlung von pathologischem -SynucleinAffenmodelle.“ Das Forschungsteam konstruierte mithilfe von Gen-Editing-Technologie ein Affenmodell mit Parkin-Gen-, identifizierte die Parkin-Phosphorylierung als einen Schlüsselfaktor bei der Pathogenese der Parkinson-Krankheit und lieferte neue Einblicke in den Krankheitsmechanismus und mögliche therapeutische Ansätze.

• Erstes Primaten-Parkin-Gen-Knockout-Modell: Zum ersten Mal wurde ein Parkin-Gen-defizientes Modell bei Primaten (Affen) konstruiert, das eine Neurodegeneration in der Substantia nigra und eine Akkumulation von pS129- -Synuclein ähnlich der menschlichen Parkinson-Krankheit zeigte. Frühere Maus- und Schweinemodelle mit Parkin-Mangel zeigten keine signifikante Neurodegeneration, was die Einzigartigkeit und Notwendigkeit von Primatenmodellen in der PD-Forschung unterstreicht.

• In-vivo-Nachweis der Parkin-Phosphorylierung: Die Studie zeigte, dass die PINK1-vermittelte Phosphorylierung von Parkin bei S65 für die Neuroprotektion entscheidend ist und die Ansammlung toxischer Synucleine reduziert. Dies ist der erste In-vivo-Beweis für den Zusammenhang zwischen PINK1 und Parkin-Phosphorylierung und unterstreicht die Bedeutung der Parkin-Phosphorylierung für das Überleben von Neuronen und die Parkinson-Pathogenese.

• Therapeutisches Potenzial: Die Studie bestätigte, dass die Überexpression von Wildtyp-Parkin mithilfe von AAV die Akkumulation von toxischem pS129- -Synuclein wirksam reduzieren kann, was darauf hindeutet, dass die Steigerung der Parkin-Aktivität eine potenzielle Therapiestrategie für die Parkinson-Krankheit sein könnte.

Alters-Abhängige Neurodegeneration bei Affen mit Parkin-Gen-Mangel-:
Mithilfe der CRISPR/Cas9-Technologie wurden Parkin-Gen-defiziente Affenmodelle unterschiedlichen Alters konstruiert. Die Studie ergab, dass ein Parkin-Mangel das Überleben von Neuronen während der frühen Gehirnentwicklung nicht wesentlich beeinträchtigte, jedoch mit zunehmendem Alter zu einer erheblichen Degeneration und zum Tod von Dopamin-Neuronen in der Substantia nigra sowie zu einer verringerten Dopamin-Synthese im Striatum führte. Dies ahmte erfolgreich wichtige pathologische Merkmale der Parkinson-Krankheit nach und kontrastierte deutlich mit Parkin-Knockout-Maus- und Schweinemodellen, die keine signifikante Neurodegeneration zeigten.

Beziehung zwischen PINK1 und Parkin-Phosphorylierung:
Frühere In-vitro-Studien ergaben, dass PINK1 Parkin an Ser65 phosphoryliert, es gab jedoch keine In-vivo-Beweise unter physiologischen Bedingungen. Diese Studie ergab, dass der PINK1-Gen-Knockout die Expression von phosphoryliertem Parkin (pS65-Parkin) signifikant reduzierte und zur Bildung von Lewy-Körperchen aus der Akkumulation von pS129- --Synuclein führte.

Rolle der Parkinphosphorylierung:
Die Studie ergab, dass mit zunehmendem Alter der Grad der Parkin-Phosphorylierung deutlich abnahm, was zur Akkumulation von pS129- -syn führte. In der Substantia nigra alternder Affen nahm die Unlöslichkeit des Parkin-Proteins zu, begleitet von höheren Mengen an oxidativen Stressprodukten (z. B. yH2AX und 8-OhdG), was die Akkumulation von pS129- -syn weiter beschleunigte. Dies deutet darauf hin, dass das Altern ein wichtiger Faktor bei der Herunterregulierung der Parkin-Phosphorylierung sein könnte, was zu einer Hirnfunktionsstörung führt. Weitere Ergebnisse zeigten, dass die S65-Phosphorylierung von Parkin für die PINK1-abhängige Neuroprotektion entscheidend ist. Die Überexpression von Wildtyp-PINK1 und Parkin erhöhte die Parkin-Phosphorylierung und reduzierte die pathologische Anreicherung von Synuclein in Gehirnen gealterter Affen, während Parkin-Mutanten (S65A), die nicht durch PINK1 phosphoryliert werden können, diesen Effekt nicht hatten.

Diese Studie liefert den ersten In-vivo-Beweis dafür, dass PINK1-Kinase Parkin unter physiologischen Bedingungen phosphorylieren kann und dass eine verringerte Parkin-Phosphorylierung mit der Akkumulation von pS129- --Synuclein verbunden ist. Durch die Erhöhung der Parkin-Phosphorylierung wird die toxische Anreicherung von pS129- -Synuclein deutlich reduziert, wodurch ein wirksamer Neuroschutz gewährleistet wird. Dies bietet neue molekulare Mechanismen für PD-Patienten, die PINK1- und Parkin-Mutationen mit ähnlichen Phänotypen tragen, und legt nahe, dass die Steigerung der Parkin-Aktivität eine potenzielle Therapiestrategie für die Parkinson-Krankheit sein könnte.

AAV-Übermittlungsmethode in dieser Studie:

• Versuchstiere: Makakenaffen
• Serotyp: AAV9
• Promoter: CMV, U6
• Injektionsmethode: Stereotaktische Injektion in den präfrontalen Kortex, das Striatum oder die Substantia nigra
• Injektionsdosis: Virustiter 1 x 10^13 vg/ml, Injektionsvolumen 5-10 μL
• Erkennungszeit: 2-3 Monate nach der Infektion

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