Im Bereich der toxikologischen Forschung gewinnt die Einbeziehung von Bewertungen des Zentralnervensystems (ZNS) in allgemeine toxikologische Studien zunehmend an Bedeutung. Dieser Ansatz basiert nicht nur auf regulatorischen Rahmenbedingungen wie ICH S6, S9 und den FDA Guidance on Exploratory IND Studies, sondern bietet auch wirtschaftliche Vorteile. Durch die Einhaltung des 3R-Prinzips -Reduzieren, Verfeinern, Ersetzen- wird der Einsatz von Tieren in der Forschung minimiert und der Bedarf an Testsubstanzen, insbesondere solchen, deren Herstellung kostspielig oder aufwändig ist, reduziert.
Frühzeitige Datenerfassung und GefahrenerkennungDas Hauptziel der Integration der ZNS-Bewertung besteht darin, frühzeitig relevante Daten zu erhalten, die GLP-Kernbatterietests vorausgehen und häufig mit frühen MTD/DRF-Versuchen kombiniert werden. Es ist wichtig zu beachten, dass sicherheitspharmakologische Bewertungen eher auf die Erkennung von Gefahren als auf die Risikobewertung abzielen und Kontrollgruppen und einzelne hohe Dosen bewerten.
Verzögerte -Effekte und ReversibilitätZu den Gründen für verzögert einsetzende Wirkungen gehören die Pharmakokinetik, etwa die fortschreitende Anreicherung in bestimmten Geweben wie Herz oder Gehirn, die Bildung pharmakologisch aktiver Metaboliten und zelluläre biochemische Veränderungen. Beispielsweise kann Amiodaron aufgrund einer Myokardakkumulation über Tage bis Wochen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen.
Anwendbarkeit für ZNS-Prüfungen großer Moleküle und Nicht-NagetiereDiese Methode eignet sich besonders für lang{0}wirksame Substanzen mit langen Halbwertszeiten, einschließlich Plasma und Gewebe. Es liefert wertvolle ZNS-Daten von großen Tieren (keine -Nagetiere), die typischerweise bei solchen Arten erfasst werden. Darüber hinaus erweitert es traditionelle „Funktionsbeobachtungs“-Daten durch neurologische Untersuchungen, ohne dass spezielle Geräte erforderlich sind, anders als bei kardiovaskulären und respiratorischen Untersuchungen.
Herausforderungen bei der Integration von ZNS-BewertungenDie Integration von ZNS-Bewertungen in allgemeine toxikologische Studien ist jedoch nicht ohne Herausforderungen. Das Studiendesign und die Laborbedingungen sind möglicherweise nicht optimal, um qualitativ hochwertige Funktionsdaten zu erhalten. Die Entwicklung einer Toleranz kann dazu führen, dass die medikamenteninduzierte Wirkung an den folgenden Tagen im Vergleich zur ersten Verabreichung schwächer ausfällt. Darüber hinaus sollten zusätzliche Funktionsbewertungen keinen Einfluss auf die Ziele und die Interpretation der Ergebnisse in Toxizitätsstudien haben.
AbschlussDie Entscheidung für eine integrierte Bewertung der ZNS-Sicherheitspharmakologie anstelle einer eigenständigen Bewertung könnte möglicherweise die präklinische Bewertung von ZNS-Risiken schwächen. Es ähnelt der Verwendung eines EKG-Schnappschusses in toxikologischen Studien anstelle eines unabhängigen kardiovaskulären Telemetrietests bei Hunden zur Beurteilung des QT-Intervalls. Letztendlich ist ein fallbezogener Ansatz für die Gestaltung von Forschungsprotokollen von entscheidender Bedeutung, denn je mehr wir vor der klinischen Entwicklung über eine neue chemische Einheit wissen, desto besser sind wir auf zukünftige Herausforderungen vorbereitet.
