Die Entwicklung neuer Arzneimittel kann in vier Hauptphasen unterteilt werden: (1) Arzneimittelentwicklung, (2) präklinische Studien, (3) klinische Studien und (4) New Drug Application (NDA). Im präklinischen Stadium werden Studien zur Pharmakokinetik und Toxikologie durchgeführt. An diesen Studien sind Versuchstiere wie Ratten, Mäuse, Kaninchen und Affen beteiligt, was die Verwendung einfacher Formulierungen (nicht-klinischer Formulierungen) für die Tierdosierung erforderlich macht. Frühe Arzneimittelmoleküle, die typischerweise klein und ausreichend löslich waren, konnten mit einfachen Formulierungen gehandhabt werden. Allerdings weisen die meisten modernen Arzneimittelmoleküle eine schlechte Löslichkeit auf, sodass herkömmliche Formulierungen unzureichend sind. Daher ist die Entwicklung präklinischer Formulierungen (PCF) erforderlich, um den Anforderungen der präklinischen Forschung gerecht zu werden.
Hauptzwecke früher präklinischer Formulierungen
Frühe präklinische Formulierungen werden hauptsächlich für pharmakologische Studien, pharmakokinetische Studien und allgemeine toxikologische Studien verwendet. Die Pharmakologie untersucht die Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und dem Körper und dient als Brücke zwischen Pharmazie, Medizin, medizinischer Grundlagenwissenschaft und klinischer Medizin. Es umfasst das Studium der Pharmakodynamik (PD) und Pharmakokinetik (PK). PK konzentriert sich auf die Wirkungen des Körpers auf das Arzneimittel, einschließlich Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung (ADME), sowie auf die Beziehung zwischen Arzneimittelwirkungen und Blutkonzentration im Laufe der Zeit. PD untersucht die Wirkungen und Mechanismen von Medikamenten auf den Körper. Die allgemeine Toxikologie untersucht die toxischen Wirkungen chemischer Substanzen innerhalb bestimmter Dosisbereiche über verschiedene Expositionsdauern hinweg, einschließlich Studien zur akuten und chronischen Toxizität. Die Ziele der Studien, die verwendeten Tierarten, die Verabreichungswege, die Häufigkeit und Dauer der Dosierung sowie andere Faktoren beeinflussen alle die Strategien zur Entwicklung früher präklinischer Formulierungen.
An der präklinischen Forschung sind vor allem Tiere wie Ratten, Mäuse, Hunde, Affen, Kaninchen und Schweine beteiligt. Am häufigsten werden Ratten, Mäuse, Hunde und Affen verwendet. Tiere werden nach Größe in kleine Tiere (Ratten und Mäuse) und große Tiere (Hunde, Affen, Kaninchen und Schweine) eingeteilt. Kleine Tiere wie Ratten und Mäuse werden aufgrund ihrer geringen Größe, schnellen Fortpflanzung und einfachen Modellierung für Wirksamkeitsstudien häufig für Screenings verwendet. Für präklinische Studien zur Vorhersage der Pharmakokinetik beim Menschen sind große Tiere erforderlich, wobei Hunde, Affen und Kaninchen am häufigsten verwendet werden, insbesondere Ratten.
Hunde in der präklinischen Forschung
Neben Ratten und Mäusen werden in Experimenten häufig Hunde, insbesondere Beagles, eingesetzt. Erwachsene Beagles wiegen normalerweise zwischen 7 und 10 kg, haben ein gutmütiges Temperament, einen ausgeprägten Geruchs- und Hörsinn und passen sich gut an unterschiedliche Umgebungen an, sodass sie leicht zu führen und zu trainieren sind. Ihre geringe Größe erleichtert experimentelle Verfahren und Wartung, und sie weisen stabile und hervorragende genetische Eigenschaften ohne erbliche neurologische Erkrankungen auf und liefern reproduzierbare und konsistente Ergebnisse in Studien. Beagles sind sehr widerstandsfähig und verfügen über eine starke Resistenz gegen Krankheiten, was sie ideal für Experimente macht. Ihre Organe funktionieren konstant und ihre Körpertemperatur bleibt stabil, was zuverlässige Reaktionen in Experimenten gewährleistet. Beagles erreichen die Geschlechtsreife relativ früh (8–12 Monate), haben eine hohe Wurfgröße und sind nicht aggressiv, was die Laborführung vereinfacht. Ihr fröhliches Gemüt bleibt auch nach mehreren Prüfungen erhalten. Diese Eigenschaften machen Beagles zu den am besten geeigneten Versuchshunden, die von der internationalen medizinischen und biologischen Gemeinschaft anerkannt werden. Zu den gängigen Methoden zur Verabreichung von Medikamenten an Versuchshunde gehören die subkutane Injektion, die intramuskuläre Injektion, die intravenöse Injektion und die orale Sondenernährung.
Affen in der präklinischen Forschung
Affen werden aufgrund ihrer großen anatomischen und genetischen Ähnlichkeit mit Menschen im Gegensatz zu Nagetieren wie Mäusen und Kaninchen auch häufig in der präklinischen Forschung eingesetzt. Affen können mit fast allen menschlichen Krankheiten und Viren infiziert sein, was ihren Einsatz in präklinischen Studien genauer macht. Zu den häufig verwendeten Versuchsaffen gehören der krabbenfressende Makaken und der Rhesusaffen. In den 1960er Jahren wurden präklinische Versuche mit Humanarzneimitteln nur an Ratten durchgeführt. Ein Medikament namens Thalidomid zur Behandlung der morgendlichen Übelkeit bei schwangeren Frauen wurde nach Tests an Ratten zugelassen. Dies führte jedoch zu tragischen Folgen: Über 10.000 Neugeborene in mehr als 30 Ländern wurden aufgrund der Nebenwirkungen von Thalidomid mit Phokomelie (schweren Fehlbildungen der Gliedmaßen) geboren. Diese Tragödie ereignete sich aufgrund der erheblichen genetischen Unterschiede zwischen Ratten und Menschen. Um solche Tragödien zu verhindern, haben Regierungen weltweit die Standards für die Genehmigung klinischer Arzneimittelstudien erhöht. Die FDA verlangt nun, dass Medikamente oder Impfstoffe sowohl an Nagetieren (wie Ratten oder Mäusen) als auch an Nicht-Nagetieren (wie Hunden und Affen) getestet werden, bevor sie in klinische Studien aufgenommen werden. Ebenso müssen in China alle neuen Arzneimittelentwicklungen durch verlässliche Schlussfolgerungen aus Studien an nichtmenschlichen Primaten gestützt werden, bevor mit der klinischen Forschung fortgefahren wird.
