Immuntoxizitätstests und NHP-Arzneimittelsicherheitsbewertung

Unter Immuntoxizität versteht man nachteilige Auswirkungen eines Medikaments oder einer anderen exogenen Substanz auf das Immunsystem, einschließlich Immunsuppression, Immunstimulation, Überempfindlichkeit und anderen abnormalen Immunreaktionen. Da immunbedingte Nebenwirkungen möglicherweise nicht immer allein anhand herkömmlicher Toxizitätsendpunkte identifiziert werden, kann während der präklinischen Arzneimittelentwicklung eine gezielte Immuntoxizitätsbewertung erforderlich sein.

Prisys Biotech bietet integrierte Dienstleistungen zur Bewertung von Immuntoxizität und Arzneimittelsicherheit in In-vitro- und In-vivo-Studien an. Basierend auf den Studienzielen, den Eigenschaften der Verbindungen und den Ergebnissen konventioneller Toxizitätsstudien kann unser wissenschaftliches Team maßgeschneiderte Strategien zur Bewertung der Immuntoxizität entwickeln und geeignete immun-bezogene Endpunkte auswählen.

Für Biologika, immunmodulatorische Therapien und Verbindungen, die das Immunsystem direkt beeinflussen sollen, können Studien an nicht-menschlichen Primaten (NHP) wichtige translationale Informationen liefern, da die immunologischen und physiologischen Eigenschaften von Primaten denen des Menschen ähnlicher sind.

Konventionelle Toxizitätsstudien bilden die erste Grundlage für die Identifizierung potenzieller immunbedingter Nebenwirkungen und für die Entscheidung, ob zusätzliche Immuntoxizitätsstudien erforderlich sind.

Je nach Studiendesign kann Prisys unterstützen:

• Hämatologie und klinische Chemie
• Organgewicht und grobe pathologische Untersuchung
• Histopathologische Untersuchung
• Studien zur Dosisbereichsermittlung und zur maximal tolerierten Dosis (MTD).
• Einzeldosis-Toxizitätsstudien
• Studien zur Toxizität bei wiederholter-Dosis
• Bewertung und Interpretation stressbedingter Veränderungen

Diese Untersuchungen können dabei helfen, Veränderungen in den Lymphorganen, hämatologischen Parametern, Entzündungsreaktionen oder anderen Befunden zu erkennen, die auf mögliche Auswirkungen auf das Immunsystem hinweisen können.

Wenn herkömmliche Toxizitätsstudien oder der pharmakologische Mechanismus auf ein potenzielles Risiko für das Immunsystem hinweisen, können zusätzliche funktionelle oder mechanistische Bewertungen in die Studie einbezogen werden.

Je nach Entwicklungsstand und Studienziel stehen folgende Ansätze zur Verfügung:

T--Zell-abhängige Antikörperantwort (TDAR)

Bewertung der Antikörperantwort auf ein T-Zell-abhängiges Antigen als wichtiger funktioneller Endpunkt für die humorale Immunkompetenz.

Überempfindlichkeit vom verzögerten -Typ (DTH)

Beurteilung antigenspezifischer zellulärer Immunantworten und der zellvermittelten Immunfunktion.

Immunphänotypisierung

Durchflusszytometrie-basierte Charakterisierung von Immunzellpopulationen und Lymphozyten-Untergruppen zur Unterstützung der Bewertung von Veränderungen in der Zusammensetzung von Immunzellen.

Aktivität natürlicher Killerzellen (NK).

Beurteilung der angeborenen Immunfunktion und der durch NK-Zellen-vermittelten zytotoxischen Aktivität.

Studien zur Wirtsresistenz

Bewertung der Fähigkeit des Immunsystems, auf definierte Infektions- oder andere Herausforderungszustände zu reagieren, wenn dies wissenschaftlich begründet ist.

Makrophagen- und Neutrophilenfunktion

Bewertung ausgewählter angeborener Immunfunktionen, wenn dies durch den Mechanismus der Verbindung oder beobachtete Befunde angezeigt ist.

Zusätzliche zelluläre und humorale Immuntests können je nach Verbindung, Ziel, Wirkmechanismus und identifizierten Sicherheitssignalen integriert werden.

Für Verbindungen mit einem potenziellen Risiko einer Überempfindlichkeit oder anderer immun-vermittelter Nebenwirkungen können geeignete spezielle Sicherheitsbewertungen in das gesamte nichtklinische Programm integriert werden.

Abhängig von der Entwicklungsstrategie können diese Beurteilungen auf Allergien oder Überempfindlichkeit- sowie relevante klinische Pathologie-, Histopathologie- und immunologische Biomarkeranalysen umfassen.

Andere Sicherheitsbewertungen wie Hämolyse, lokale Reizung oder Phototoxizität können ebenfalls als separate Komponenten einer integrierten nichtklinischen Sicherheitsbewertung betrachtet werden, wenn sie für den Verabreichungsweg und die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Testartikels relevant sind.

Bei inhalierten Arzneimitteln und anderen Verbindungen, die über die Atemwege verabreicht werden, können Immun- und Entzündungsreaktionen im Atmungssystem eine zusätzliche Untersuchung erfordern.

Prisys kann integrierte inhalationsbezogene -Bewertungen unterstützen, darunter:

• Routinemäßige klinische und Sicherheitsbeobachtungen
• Beurteilung der Atem- und Lungenfunktion
• Lokale Schleimhaut- und Entzündungsreaktionen
• Histopathologische Untersuchung von Atemwegsgeweben
• Bewertung relevanter Immun- und Entzündungsbiomarker
• Gegebenenfalls Partikelgrößencharakterisierung und -verteilung inhalierter Formulierungen

Diese Bewertungen können in Modelle von Atemwegserkrankungen und klinisch{0}äquivalente Bildgebungsansätze integriert werden, wenn die Forschungsziele dies erfordern.

Studien an Jungtieren werden getrennt von routinemäßigen Immuntoxizitätsstudien betrachtet und können einbezogen werden, wenn die Entwicklungs- oder pädiatrische Sicherheit ein besonderes Anliegen ist.

Abhängig von den Studienzielen können die Beurteilungen körperliche Entwicklung, Wachstum und Reifung, neurologische Verhaltensentwicklung, Lernen und Gedächtnis, endokrine -bezogene Parameter, Fortpflanzungsentwicklung und Knochenentwicklung umfassen.

Die spezifischen Endpunkte sollten entsprechend dem Alter und Entwicklungsstadium der Tiere, dem Wirkmechanismus des Testartikels und den Zielen des nichtklinischen Entwicklungsprogramms festgelegt werden.

Für ausgewählte Arzneimittelkandidaten, insbesondere Biologika und immunmodulatorische Therapien, können NHP-Studien ergänzende Informationen zu Auswirkungen auf das Immunsystem in einem physiologisch relevanten Modell liefern.

Prisys integriert NHP-Krankheits- und Pharmakologiemodelle mit klinischer Pathologie, Durchflusszytometrie, Biomarker-Analyse, Histopathologie, PK/PD und gegebenenfalls klinisch äquivalenter Bildgebung. Dieser integrierte Ansatz ermöglicht die Interpretation immunbezogener Ergebnisse zusammen mit der systemischen Exposition, der pharmakodynamischen Aktivität, Veränderungen des Gewebeniveaus und allgemeinen Sicherheitsergebnissen.

Unsere Forschungsplattform unterstützt Studiendesigns, die von gezielten immunologischen Bewertungen bis hin zu integrierten Sicherheits- und Pharmakologieprogrammen bei wiederholter Gabe reichen.

Prisys bietet eine integrierte präklinische Forschungsplattform, die NHP-Studien, Immunologie- und Entzündungsforschung, klinische Pathologie, Durchflusszytometrie, Biomarker-Analyse, Histopathologie, PK/PD-Bewertung und erweiterte Bildgebungsfunktionen kombiniert. Unsere erfahrenen wissenschaftlichen und veterinärmedizinischen Teams können das Studiendesign, Tierversuche, Probenentnahme, immunologische Beurteilung, Dateninterpretation und integrierte Berichterstattung unterstützen.

Dieser multidisziplinäre Ansatz ist besonders nützlich, wenn die Immuntoxizität zusammen mit der pharmakologischen Aktivität, der systemischen Exposition, Krankheitsmechanismen oder anderen Sicherheitsendpunkten bewertet werden muss.

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