Präklinische Tierstudien (2) - Verabreichungswege und -mengen

Die Pharmakokinetik von Arzneimitteln variiert erheblich zwischen verschiedenen Tierarten, insbesondere bei oraler Verabreichung. Die folgende Tabelle zeigt die physiologischen Unterschiede im Magen-Darm-Trakt zwischen den Arten, wobei der pH-Wert ein wichtiger Faktor ist. Beispielsweise weisen Hunde zwischen Fasten- und Fütterungszustand erhebliche pH-Schwankungen im Magensaft auf. Viele Verbindungen können ionisieren und ihre Löslichkeit ändert sich mit dem pH-Wert. Beispielsweise kann ein Natriumsalz in einem Lösungsmittel eine hohe Löslichkeit aufweisen, im sauren Milieu des Magens jedoch in eine freie Form mit geringer Löslichkeit dissoziieren, was zu Ausfällungen und verminderter Absorption führt. Der pH-Wert des menschlichen Magens ist relativ niedrig, und die Verwendung von simuliertem menschlichem Magensaft in Fällungsexperimenten kann bei Tierversuchen zu irreführenden Ergebnissen führen. Beispielsweise kann ein Natriumsalz bei pH 1,2 ausfallen, bei pH 4 oder höher jedoch nicht.

1. Verwaltungswege

Unterschiedliche Verabreichungswege erfordern maßgeschneiderte Strategien zur Formulierungsentwicklung, wie z. B. die Auswahl geeigneter Dosierungsformen und Lösungsmittelgrenzwerte. In präklinischen Studien umfassen die Verabreichungsmethoden für kleine Moleküle Suspensionen und Lösungen (sowohl auf Öl-- als auch auf Wasser--Basis). Für die orale Verabreichung können beide Formen genutzt werden, während für die intravenöse (IV) Injektion typischerweise Lösungen erforderlich sind. Zu den gängigen Verabreichungswegen gehören:

1. Magen-Darm-Verabreichung: Dazu gehören orale, sublinguale und rektale Wege.

• Mündliche Verabreichung: Die gebräuchlichste, sicherste, bequemste und wirtschaftlichste Methode, typischerweise unter Verwendung von Tabletten, Kapseln und Granulat. In präklinischen Studien werden häufig Lösungen oder Suspensionen verwendet. Einige Arzneimittel werden jedoch aufgrund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften, der Reizung der Magenschleimhaut oder des Abbaus durch Verdauungsenzyme und Magensäure schlecht absorbiert, was zu einer verringerten Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit führt. Auch Nahrungsmittel können die Arzneimittelaufnahme beeinflussen und sollten in Studien berücksichtigt werden. Zu den oralen Verabreichungsmethoden für Versuchstiere gehören die direkte orale Verabreichung (Mischen von Arzneimitteln in Wasser oder Futter zur freiwilligen Aufnahme) und die Verabreichung per Magensonde (Verwendung einer Sondennadel, um die Arzneimittellösung oder -suspension direkt in den Magen zu verabreichen). Die direkte orale Verabreichung ist einfach, aber aufgrund individueller Einnahmeschwankungen weniger präzise, ​​weshalb sie seltener eingesetzt wird. Die Sondenernährung ist präzise, ​​ermöglicht eine Dosiskontrolle und simuliert die klinische orale Verabreichung besser, was sie zu einer weithin akzeptierten Technik macht, die Forscher beherrschen sollten.
• Sublinguale Verwaltung: Während die Mundschleimhaut über eine begrenzte absorbierende Oberfläche verfügt, ist sie für bestimmte Medikamente von Bedeutung, wie z. B. Nitroglycerin, das schnell sublingual absorbiert wird und so eine schnelle therapeutische Wirkung erzielt.
• Rektale Verabreichung: Bei Patienten, die erbrechen oder bewusstlos sind, ermöglicht die rektale Verabreichung, dass etwa 50 % des Arzneimittels die Leber umgehen und so den First-{1}Pass-Metabolismus vermeiden. Es kommt auch häufig in pädiatrischen Medikamenten vor. Allerdings ist die rektale Resorption oft unregelmäßig und unvollständig, was die Anwendung einschränkt.

2.Injizierbare Verabreichung: Dazu gehören intravenöse, intramuskuläre und subkutane Injektionen.

• Intravenöse Injektion: Durch die direkte Injektion des Arzneimittels in den Blutkreislauf werden schnelle und genaue therapeutische Werte erreicht, die mit anderen Methoden nicht erreicht werden können. Die schnelle Einführung hoher Konzentrationen kann jedoch das Risiko unerwünschter Reaktionen erhöhen und erfordert daher eine sorgfältige Verwendung von Lösungsmitteln.
• Intramuskuläre Injektion: Wasser-lösliche Arzneimittel werden schnell absorbiert und eignen sich für ölbasierte Lösungen-und bestimmte Reizstoffe.
• Subkutane Injektion: Geeignet für nicht-reizende Medikamente, da es andernfalls zu starken Schmerzen und Gewebenekrose kommen kann. Die subkutane Absorption erfolgt typischerweise langsam und gleichmäßig und sorgt für eine langanhaltende Wirkung.

3. Atemwegsverwaltung: Das Einatmen von Gasen oder flüchtigen Arzneimitteln ermöglicht die Aufnahme durch das Lungenepithel und die Atemschleimhaut und gelangt aufgrund der großen Oberfläche schnell in den Blutkreislauf. Lösungen können zur direkten Lungenbehandlung vernebelt werden. Die Hauptnachteile sind Schwierigkeiten und Komplexität bei der Dosierungskontrolle.

4. Transdermale Verabreichung: Nur wenige Medikamente können intakte Haut schnell durchdringen, aber die Absorption durch die Haut ist im Allgemeinen proportional zur bedeckten Oberfläche und zur Lipidlöslichkeit des Medikaments. Die Epidermis fungiert als Lipidbarriere, viele gelöste Stoffe passieren die Dermis jedoch ungehindert. Geschädigte Haut erhöht die Absorptionsrate deutlich.

Insgesamt ist die orale Verabreichung die wirtschaftlichste und am häufigsten verwendete Methode. Das Prinzip besteht darin, die orale Verabreichung zu bevorzugen, wenn möglich, die intramuskuläre Verabreichung, wenn nötig, und intravenöse Injektionen mit Vorsicht, insbesondere bei Injektionen in der traditionellen Medizin. In präklinischen Studien stehen orale und intravenöse Verabreichung im Vordergrund. In der folgenden Tabelle sind gängige Verabreichungswege und ihre Abkürzungen aufgeführt, wobei PO (oral) und IV (intravenös) am häufigsten verwendet werden.

2.Verwaltungsvolumen

Unterschiede in der Magenkapazität zwischen den Testspezies begrenzen das maximale orale Dosisvolumen. Übermäßige Mengen können Schmerzen, Erregung, physiologische Veränderungen (z. B. Elektrolytstörungen, erhöhter Blutdruck und erhöhte Atemfrequenz) und eine abnormale Absorption verursachen. Die folgende Tabelle enthält Mengenrichtlinien für verschiedene Arten und Verabreichungswege. Bei oraler Verabreichung vertragen sowohl Mäuse als auch Ratten bis zu 10 ml/kg, während Hunde und Affen bis zu 5 ml/kg vertragen. Im Allgemeinen haben größere Tiere eine geringere Toleranz gegenüber Verabreichungsmengen und Hilfsstoffen. Bei der Formulierungsentwicklung sollten Konzentration und Volumen im Gleichgewicht sein. Wenn beispielsweise der Gehalt an Hilfsstoffen hoch ist, kann es erforderlich sein, das Volumen zu reduzieren und gleichzeitig die Dosis beizubehalten. Typischerweise werden die Dosen in mg/kg angegeben, was die verabreichte Menge im Verhältnis zum Körpergewicht angibt. Beispielsweise erfordert eine Dosis von 100 mg/kg bei Ratten mit einem Volumen von 10 ml/kg eine Lösungskonzentration von 10 mg/ml.