Messenger-RNA (mRNA) ist ein einzelsträngiges Molekül, das genetische Informationen von der Desoxyribonukleinsäure (DNA) zu den Ribosomen transportiert. Ribosomen entschlüsseln dann die genetische Information und synthetisieren Proteine. Die mRNA-basierten Therapien, die wir diskutieren werden, sind Arzneimittel, die mRNA zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten verwenden (mRNA-basierte Therapie).
In den letzten Jahren ist dieIn-vitro-Transkription (IVT) Die mRNA-Technologie hat das Interesse und die Aufmerksamkeit von Wissenschaftlern aus Forschungseinrichtungen und biopharmazeutischen Unternehmen geweckt. Biopharmazeutische Unternehmen nutzen mRNA-basierte Technologieplattformen, um Medikamente mit gezielten Verabreichungsmethoden zu entwickeln und so Medikamente präziser und personalisierter zu machen. Und mit Hilfe der Gentechnik können Forscher synthetische mRNA nutzen, um bestimmte Proteine zu exprimieren. Da synthetische mRNA strukturell der natürlichen mRNA ähnelt, ermöglicht sie es Patienten, therapeutische Proteine in ihrem eigenen Körper zu produzieren, und verringert verschiedene Probleme, die durch den komplexen Herstellungsprozess rekombinanter Proteine verursacht werden. Die Vielfalt mRNA-basierter Therapien ermöglicht Arzneimittelentwicklern den Einsatz synthetischer mRNA als Werkzeug zur Krankheitsbehandlung und hat Fortschritte in der Forschung zur Krebsimmuntherapie, Stammzelltherapie und Infektionskrankheitsbekämpfung gemacht, insbesondere während der COVID-19-Pandemie hat die mRNA-Technologie offensichtliche Vorteile bei der Impfstoffentwicklung.
In den 1960er Jahren machte die Molekularbiologie große Fortschritte. Die Entdeckung der Messenger-RNA (1961), die sukzessive Entdeckung der RNA--bezogenen Replikase (1962) und der Reverse Transkriptase (1970) sowie die Entdeckung und Anwendung von RNA-Spleißen und katalytischen Ribozymen (1977, 1982) förderten direkt oder indirekt die Entwicklung mRNA--basierter neuer Arzneimittel. Nach mehr als 30 Jahren wissenschaftlicher Fortschritte wurden RNA-basierte Medikamente erstmals an Tieren getestet. Die erste Studie mit mRNA-Molekülen für therapeutische Zwecke wurde von Wolff et al. veröffentlicht. im Jahr 1990, was als frühester Antrag gilt. In dieser Studie wurde IVT-mRNA direkt in den Skelettmuskel der Maus injiziert und exprimierte das kodierte Protein. In dem Artikel wurde darauf hingewiesen, dass eine RNA-basierte Therapie die bestimmte reversible Art des Gentransfers in die Zellen des Patienten übertragen kann, um bestimmte Krankheiten zu verhindern oder zu behandeln, da RNA und Gewebe wiederholt gewonnen werden können. Anschließend zeigte eine Reihe bahnbrechender Experimente das Potenzial einer RNA-basierten Therapie auf, darunter die Injektion von Influenza-mRNA zur Auslösung einer Immunantwort bei Mäusen (1993), die Injektion eines mRNA-Impfstoffs für die Krebsforschung bei Mäusen (1995), die Verwendung modifizierter RNA zur Hemmung des Hepatitis-C-Virus bei Mäusen (2002) und andere bahnbrechende Studien. Diese Forschungsmethoden und -ergebnisse haben die Entwicklung mRNA-basierter Therapien in verschiedenen Bereichen verbessert.
Die Verbesserung der Lipid-Nanopartikel-Trägertechnologie (LNP) förderte auch die Entwicklung einer mRNA-basierten Therapie erheblich. LNP ist ein aufstrebender Arzneimittelträger, der seine Anwendung auch auf andere Innovations- und Entwicklungsbereiche ausgeweitet hat, beispielsweise auf die medizinische Bildgebung. Die früheste Plattform zur Abgabe von Nanoarzneimitteln vom Konzept bis zur klinischen Anwendung sind Liposomen. Da Liposome hydrophobe oder hydrophile Moleküle, darunter kleine Moleküle, Proteine und Nukleinsäuren, transportieren können, sind sie zu einer weit verbreiteten Trägerplattform geworden. Bei der Entwicklung von Anti-Tumor-Medikamenten reduzieren Liposomen die Nebenwirkungen des Medikamententransports und verbessern die Verträglichkeit des Patienten, verbessern jedoch nicht wesentlich die Überlebensrate des Patienten. In den frühen 1990er Jahren, mit der Entwicklung der Nanowissenschaften und Nanotechnologie, begann LNP nach und nach eingesetzt zu werden. Im Allgemeinen haben Lipid-Nanopartikel und Liposomen ein ähnliches Design. Sie sind sowohl Lipid-Nanosysteme als auch Träger für die Arzneimittelabgabe. Sie können Arzneimittel vor der Zerstörung durch das menschliche Immunsystem schützen, biologische Membranen nachahmen und Arzneimitteln mehr Zeit geben, vorgegebene Ziele zu erreichen. Zweitens können sie dazu beitragen, stark lipophile Moleküle aufzulösen oder die pharmakologischen Eigenschaften von Arzneimitteln zu regulieren, wodurch medikamentenbedingte Nebenwirkungen minimiert und die Arzneimittelsicherheit verbessert werden. LNP und Liposome unterscheiden sich geringfügig in Zusammensetzung und Funktion und ihre Anwendungen sind vielfältiger.
In den letzten 20 Jahren hat die mRNA-basierte Technologieentwicklung zur Krebsbehandlung nach und nach Aufmerksamkeit erregt und ist vollständig ausgereift. Nach kontinuierlicher Optimierung hat die mRNA-Technologie bemerkenswerte Fortschritte bei Krebs, seltenen Krankheiten, genetischen Krankheiten und Infektionskrankheiten erzielt. Im August 2018 wurde das erste siRNA--basierte Medikament Patisiran von der FDA für die Behandlung von Polyneuropathie aufgrund hereditärer Transthyretin-Amyloidose (hATTR) zugelassen. Dies ist ein Meilenstein der Zulassung für die RNA-basierte Therapie. siRNA ist eine kurze doppelsträngige RNA, die in einzelne Stränge gespalten werden kann und sich an ihre vorgegebene Ziel-mRNA bindet, wodurch die vorgegebene Ziel-mRNA abgebaut und abgebaut wird. Daher wird sie auch als RNA-Interferenz-Therapie (RNAi) bezeichnet.
Patisiran ist eine in LNP formulierte siRNA, die an den Apolipoprotein E (APOE)-Rezeptor bindet und von Leberzellen absorbiert wird. Es schneidet und baut die mRNA, die das Transthyretin-Protein durch RNA-Interferenz steuert, weiter ab und reduziert dadurch die Produktion von Transthyretin-Protein im Blutkreislauf und seine Ablagerung in Geweben und Organen. Bei Patienten mit ATTR-Amyloidose reichert sich fehlgefaltetes Transthyretin-Protein in verschiedenen Geweben des Körpers an, beispielsweise in peripheren Nerven und im Herzen, was zu Organ- und Gewebeschäden sowie zu Neuropathie und Kardiomyopathie führt. Bisher wurden in den USA neben Patisiran drei weitere RNAi-Medikamente zur Behandlung bestimmter seltener Krankheiten zugelassen, wie z. B. akute hepatische Porphyrie (AHP), primäre Typ-1-Hyperoxalurie (PH1) und familiäre Hypercholesterinämie (HeFH) oder klinische atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD).
In den letzten Jahren hat die mRNA{0}}basierte Therapie hervorragende Ergebnisse auf dem Gebiet der Infektionskrankheiten erzielt, einschließlich der Verwendung nukleosid-modifizierter mRNA für die Immuntherapie gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Cytomegalievirus (CMV), das humane Papillomavirus (HPV) und andere Infektionen.
In dieser Zeit entwickelte sich auch die Methode der mRNA-basierten Therapie mit In-vitro-Transkription allmählich weiter. Derzeit gibt es zwei gängige und stabile Methoden. Eine besteht darin, mRNA in vitro auf die Zellen des Patienten zu übertragen und diese Zellen dann wieder an den Patienten zu transfundieren. Diese Methode wird häufig in der Gentechnik, Gen-Reprogrammierung oder zellbasierten Immuntherapie für die Krebsforschung eingesetzt. Eine andere Methode besteht darin, in vitro transkribierte mRNA direkt für die Forschung zur Behandlung von Tumoren und Infektionskrankheiten, zur Allergietoleranz und anderen Proteinersatztherapien bereitzustellen. Zusätzlich zu den oben genannten Erfolgen bei der Behandlung seltener Krankheiten zeigen mRNA-Impfstoffe auch ihre hohe Effizienz und Sicherheitsvorteile bei der Reduzierung von COVID-19-Infektionen und der Verhinderung ihrer Schwere. Im Vergleich zu herkömmlichen Impfstoffen sind synthetische mRNA-Impfstoffe wirksamer, bergen kein Risiko der Integration in die menschliche DNA und bieten die Vorteile eines kurzen Entwicklungszyklus, eines einfachen Produktionsprozesses und niedriger Herstellungskosten, wodurch mRNA-Impfstoffe attraktiver für die Stimulierung der Immunantwort und die Verringerung der Infektionsrate oder -schwere werden.
