Für die translationale Arzneimittelentwicklung sind zunehmend Belege erforderlich, die einen Zusammenhang zwischen systemischer Exposition und Gewebeverteilung, Zieleingriff, pharmakologischer Aktivität und funktioneller Reaktion herstellen. In der Forschung an nicht-menschlichen Primaten (NHP) fügt die molekulare Bildgebung eine Ebene von In-vivo-Daten hinzu, die neben herkömmlichen pharmakokinetischen, pharmakodynamischen, Biomarker- und histologischen Bewertungen steht.
In unserem letzten Webinar"Molekulare Bildgebung in NHP-Modellen für die translationale Arzneimittelentwicklung,"Prisys Biotechnologies diskutierte, wie multimodale Bildgebung in NHP-Krankheitsmodelle integriert werden kann, um während der präklinischen Entwicklung longitudinale, räumlich aufgelöste Beweise zu generieren.
Die Sitzung wurde vorgestelltJames Song, General Manager und Mitbegründer, der sich mit der Rolle der molekularen Bildgebung, bildgebungsgesteuerten Verfahren und Anwendungen von der Bioverteilung und PK/PD bis hin zur gezielten Einbindung und radiopharmazeutischen Entwicklung befasste.
Warum molekulare Bildgebung in NHP-Studien wichtig ist
Konventionelle präklinische Messungen erfassen Informationen zu definierten Studienzeitpunkten. Gewebekonzentrationen, histologische Befunde, Biomarker und Funktionsmessungen spiegeln jeweils einen Teil der Wirkungsweise eines Arzneimittels wider, sie sagen jedoch wenig darüber aus, wie sich diese Prozesse räumlich und zeitlich innerhalb desselben Subjekts entwickeln.
Die molekulare Bildgebung schließt diese Lücke, indem sie die Beurteilung ausgewählter biologischer Prozesse in vivo und im Längsschnitt ermöglicht.
Bei der translationalen Arzneimittelentwicklung tauchen immer wieder drei Fragen auf:
- Wohin geht die Therapie?Die Bildgebung zeigt die Verteilung auf Organ-{0}}- und Gewebeebene-und wie sie sich im Laufe der Zeit verändert.
- Erreicht das Therapeutikum das beabsichtigte Ziel?Wenn geeignete molekulare Sonden vorhanden sind, kann die Bildgebung verwendet werden, um die Ziellokalisierung, die Rezeptorbelegung oder andere Maße des Zielangriffs zu untersuchen.
- Wie hängt die Exposition mit der biologischen Reaktion zusammen?Von Bildern-abgeleitete Messungen können zusammen mit Plasma-PK, PD-Biomarkern und funktionellen Endpunkten gelesen werden, um ein integrierteres Bild der Arzneimittelwirkung zu erhalten.
NHP-Modelle sind hier ein nützlicher translationaler Rahmen, da ihre Anatomie, Physiologie und ausgewählten Krankheitsmerkmale eine Brücke zwischen konventionellen präklinischen Modellen und klinischer Forschung schlagen.
Der Wert der molekularen Bildgebung liegt darin, einer Studie räumliche, zeitliche und In-vivo-Informationen hinzuzufügen. Es ist kein Ersatz für herkömmliche Messungen.
Multimodale Bildgebung für die translationale NHP-Forschung
Die Bildgebungsstrategie sollte sich an der Therapiemodalität, dem Zielorgan und der wissenschaftlichen Fragestellung orientieren. Keine einzelne Modalität beantwortet alle Anforderungen einer translationalen Studie.
Bei Prisys umfasst die multimodale BildgebungsplattformPET/CT, SPECT/CT, MRT, CT und digitale Subtraktionsangiographie (DSA)und können je nach Studienziel kombiniert werden.
PET und SPECT erkennen radioaktiv markierte Tracer und werden für molekulare und funktionelle Auslesungen verwendet. Die MRT liefert hochauflösende anatomische und funktionelle Informationen und ist besonders nützlich für die ZNS-Forschung und bildgesteuerte Verfahren. Die CT fügt anatomische Details hinzu, während die DSA die Gefäßanatomie visualisiert und die interventionelle Arbeit unterstützt.
Mit diesem multimodalen Aufbau kann die Bildgebung als Studienendpunkt und in ausgewählten Studien als Teil des experimentellen Verfahrens selbst dienen.
Bildgebung-Geführte Arzneimittelabgabe
Die gezielte Arzneimittelabgabe ist ein Bereich, in dem die Bildgebung eine direkte verfahrenstechnische Rolle spielt.
Für ZNS-Studien:MRT-geführte Konvektion-enhanced Delivery (CED)unterstütztpräzise Verabreichung in ausgewählte Gehirnregionen, mit Bilddokumentation zur Dokumentation der Lieferung und lokalen Verteilung.
Für vaskuläre und interventionelle Arbeiten,DSAvisualisiert die Gefäßanatomie und bietet eine bildbasierte-Bestätigung bei gezielten Eingriffen.
Bildgebungsgesteuerte Strategien können an die anatomischen und pharmakologischen Anforderungen einzelner Organe angepasst werden. Dadurch entsteht ein einziger Arbeitsablauf, in dem die Bildgebung die Verwaltung, Lokalisierung und die anschließende Bewertung der Verteilung unterstützt.
KI-Unterstützte Verhaltens- und Sicherheitsüberwachung
Die molekulare Bildgebung ist eine Komponente eines umfassenderen translationalen Bewertungsrahmens. Während des Webinars stellte Prisys auch seine Arbeit zur KI-unterstützten NHP-Verhaltensüberwachung vor.
Die videobasierte-Analyse extrahiert Verhaltensmerkmale wie Bewegung, Haltung, Aktivität, Flugbahn und Position im Zeitverlauf. Wenn diese Merkmale in Längsrichtung verfolgt werden, können sie die Bewertung behandlungsbedingter funktioneller Veränderungen und potenzieller Sicherheitssignale beeinflussen.
Solche digitalen Endpunkte stehen neben Bildgebung, PK/PD und konventionellen Beurteilungen und ergänzen den Längsschnittdatensatz, der aus einer NHP-Studie verfügbar ist.
Anwendungen der molekularen Bildgebung in NHP-Studien
Die molekulare Bildgebung kann mehrere Fragen im gesamten Arzneimittelentwicklungsprozess beantworten.
Bioverteilung
Die Bildgebung liefert quantitative Informationen darüber, wie sich ein Therapeutikum oder Tracer im Laufe der Zeit über Organe und Gewebe verteilt. Im Gegensatz zur Gewebeentnahme im Endstadium ermöglicht die Längsbildgebung die wiederholte Beurteilung desselben Probanden.
Das ist wichtig, wenn die Gewebeexposition und die Verteilung auf Organebene für die Entwicklungsfrage von zentraler Bedeutung sind.
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die aus der Bildgebung-abgeleitete Kinetik kann zusammen mit herkömmlichen Plasma-PK- und pharmakodynamischen Messungen ausgewertet werden, was es ermöglicht, Beziehungen zwischen systemischer Exposition, Verteilung auf Gewebeebene und biologischer Reaktion zu untersuchen.
Die beiden Ansätze messen unterschiedliche Aspekte der Arzneimitteldisposition und -aktivität und werden daher im Allgemeinen zusammen und nicht austauschbar verwendet.
Zielorientiertes Engagement
Wenn geeignete molekulare Bildgebungssonden verfügbar sind, können PET oder SPECT verwendet werden, um die Ziellokalisierung, die Rezeptorbelegung oder andere Maße der Zielbindung zu untersuchen.
Diese Messungen liefern räumliche Informationen, die Plasmaproben allein nicht liefern können. Ihre Interpretation hängt von der Spezifität der bildgebenden Sonde, der Markierungsstabilität, der Pharmakologie und dem Studiendesign ab.
Toxikologieund Sicherheit
Die Bildgebung kann auch zur Sicherheitsbewertung beitragen, insbesondere wenn Gewebeverteilung, Organansammlung oder behandlungsbedingte strukturelle und funktionelle Veränderungen für die Studie relevant sind.
Von der Bildgebung-abgeleitete Beobachtungen sollten zusammen mit herkömmlichen Sicherheits- und Toxikologie-Endpunkten und nicht als eigenständige Bewertung gelesen werden.
Dosimetrie und radio-basierte Gewebekinetik
Bei der radiopharmazeutischen Entwicklung unterstützen quantitative PET- oder SPECT-Daten die BeurteilungGewebeverteilung und Strahlenbelastung.
NHP-Bildgebungsdaten können zur Dosimetrie und zur translationalen Bewertung radiobasierter Therapeutika beitragen. Die Dosisprojektion erfordert weiterhin eine quantitative Modellierung und die Berücksichtigung von Artenunterschieden, Tracerverhalten, Radiochemie und studienspezifischen Annahmen.
Integration der molekularen Bildgebung mit NHP-Krankheitsmodellen
Die molekulare Bildgebung leistet einen größeren Beitrag, wenn Bildgebungsendpunkte zusammen mit einem geeigneten Krankheitsmodell und ergänzenden biologischen Messungen entwickelt werden.
Bei Prisys kann die molekulare Bildgebung in NHP-Krankheitsmodelle über ZNS-, Herz-Kreislauf-, Stoffwechsel-, Nieren- und Entzündungsprogramme hinweg integriert werden.
Das Rahmenwerk verknüpft mehrere Beweisebenen:
NHP-Krankheitsmodell → Bildgebung → Bioverteilung / Target Engagement → PK/PD → Funktionelle und biologische Endpunkte
Dadurch können verschiedene Arten von Beweisen innerhalb desselben Übersetzungsrahmens interpretiert werden, anstatt sich auf eine einzige Messung zu verlassen.
Bildgebung und konventionelle PK: Komplementäre Messungen
Eine während des Webinars aufgeworfene Frage war, ob die molekulare Bildgebung die herkömmliche pharmakokinetische Analyse ersetzen kann.Im Allgemeinen liefern die beiden Ansätze unterschiedliche Arten von Informationen.
Konventionelle PK-Analysen wie die LC-MS/MS-Messung der Arzneimittelkonzentrationen im Plasma quantifizieren die systemische Exposition. Wenn die molekulare Bildgebung auf einer entsprechend radioaktiv markierten Verbindung oder molekularen Sonde basiert, zeigt sie, wohin die Verbindung in vivo gelangt.
Bildgebung und konventionelle PK werden daher am besten als behandeltergänzende Messungen.
Es gilt eine Einschränkung: ob die Radiomarkierung das Verhalten der Ausgangsverbindung oder relevanter molekularer Spezies genau wiedergibt. Markierungsstabilität, Metabolismus, Sondenspezifität und Tracer-Pharmakologie müssen bei der Interpretation bildgebender-Messungen berücksichtigt werden.
Die integrierte Übersetzungsplattform von Prisys
Die molekulare Bildgebung hängt davon ab, dass die richtigen NHP-Modelle, die richtige experimentelle Infrastruktur und die richtigen biologischen Endpunkte vorhanden sind.
Prisys integriert mehrere Funktionen in seine NHP-Plattform für translationale Forschung:
- NHP-Krankheitsmodelle-Krankheitsrelevante-NHP-Modelle für mehrere Therapiebereiche
- Multimodale Bildgebung- PET/CT, SPECT/CT, MRT, CT und DSA
- Imaging-Geführte Lieferung-ZNS- und Organ--gezielte Ansätze, unterstützt durch Bildführung
- Integrierte Endpunkte- Bildgebung kombiniert mit PK/PD, Biomarkern und Funktionsbewertung
- Radionuklidanwendungen- Unterstützung für PET- und SPECT-Studien mit Radionukliden, einschließlich 18F, 68Ga, 89Zr, 124I, 64Cu, 11C, 131I, 125I und 99mTc
- KI-unterstützte Verhaltensüberwachung-Video-basierte Längsschnittbewertung des NHP-Verhaltens und der NHP-Aktivität
Ziel ist es, die NHP-Biologie mit quantitativen In-vivo-Messungen und zusätzlichen biologischen Endpunkten zu verbinden, sodass translationale Entscheidungen auf einer breiteren Evidenzbasis basieren.
Abschluss
Die molekulare Bildgebung fügt NHP-Studien longitudinale, räumlich aufgelöste, aus Bildern gewonnene Informationen hinzu, die bei der herkömmlichen präklinischen Beurteilung allein nicht erfasst werden.
Seine Anwendungen reichen von der Bioverteilung und Gewebeexposition bis hin zur Zielerfassung, pharmakodynamischen Bewertung, Sicherheitsbewertung und radiopharmazeutischen Dosimetrie. Die molekulare Bildgebung wurde entwickelt und in NHP-Krankheitsmodelle, konventionelle PK/PD, Biomarker und funktionelle Endpunkte integriert und kann ein umfassenderes Bild davon liefern, wie sich ein Medikament in vivo verhält.
DerWebinar-Aufzeichnung und Präsentationsmaterialienstehen denjenigen zur Verfügung, die sich näher mit diesen Themen befassen möchten.
Für Informationen zu NHP-Studien zur molekularen Bildgebung oder zur Erörterung eines möglichen translationalen Forschungsprogramms wenden Sie sich bitte an das Team von Prisys Biotechnologies unterbd@prisysbiotech.com.
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