Bildgebende-basierte PK/PD bei nicht-menschlichen Primaten

Pharmakokinetische (PK) und pharmakodynamische (PD) Studien beschreiben, wie sich eine Prüftherapie in vivo verhält und wie die Exposition mit der biologischen Aktivität zusammenhängt. In der konventionellen präklinischen Entwicklung wird PK durch serielle Messungen der Arzneimittelkonzentrationen im Plasma oder anderen biologischen Matrizen charakterisiert, die Parameter wie maximale Konzentration, Exposition über die Zeit, Clearance und Halbwertszeit liefern.

Die systemische Exposition sagt uns jedoch nicht, wohin ein Medikament im Körper gelangt, wie lange es in einem Zielgewebe verbleibt oder ob am Ort der pharmakologischen Wirkung eine ausreichende Exposition erreicht wird.

Diese Lücke ist von Bedeutung für Therapien, die auf anatomisch eingeschränkte oder biologisch komplexe Gewebe abzielen, darunter das Zentralnervensystem (ZNS), Tumore, lymphatische Organe und entzündete Gewebe. Eine Verbindung kann eine ausreichende Plasmaexposition aufweisen, während sie nur schlecht in das beabsichtigte Zielgewebe eindringt. Bescheidene systemische Konzentrationen können auch mit anhaltender Geweberetention oder Zielangriff einhergehen.

Insbesondere bildgebende-basierte PK/PD-AnsätzeMolekulare Bildgebung mit PETbieten eine weitere Möglichkeit, diese Fragen zu beantworten. Mit entsprechend konzipierten radioaktiv markierten Tracern oder radioaktiv markierten Arzneimittelkandidaten können Forscher die räumliche Verteilung und das zeitliche Verhalten einer Verbindung in vivo verfolgen. In Kombination mit der kinetischen Modellierung kann die zielspezifische Bildgebung auch Aufschluss über die Gewebeexposition, die Rezeptorbindung und die pharmakodynamische Reaktion geben.

Bei nicht-menschlichen Primaten (NHPs) sind bildgebende-Ansätze besonders nützlich, da eine einzige Studie systemische PK, Gewebeverteilung, bildgebende Biomarker und funktionelle Endpunkte innerhalb eines physiologisch relevanten Großtiermodells integrieren kann.

Die traditionelle Plasma-PK beantwortet eine spezifische Frage: Wie verändert sich die Arzneimittelkonzentration im systemischen Kreislauf im Laufe der Zeit?

Typische Parameter sind Cmax, Tmax, AUC, Clearance und terminale Halbwertszeit. Diese Messungen bleiben für die Dosischarakterisierung und die Expositions-Wirkungsanalyse erforderlich.

Die Einschränkung besteht darin, dass die Plasmakonzentration an den meisten Gewebestellen ein indirektes Maß für die Exposition ist.

Beispielsweise kann eine auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichtete Therapie zu einer messbaren Plasmakonzentration führen, während die Blut-Hirn-Schranke nur unzureichend überwunden wird. Ein Antikörper oder ein anderes Biologikum kann eine längere systemische Exposition aufweisen und sich dabei ungleichmäßig über Organe und Zielgewebe verteilen.

Dies weist auf einen echten Unterschied zwischensystemische ExpositionUndOrt-der-Aktion.

Die bildgebende-basierte PK befasst sich mit einem Teil dieser räumlichen Dimension, indem sie serielle Messungen der Radiotracer-Verteilung innerhalb anatomisch definierter Regionen generiert. PET kann beispielsweise die Radioaktivität in einem interessierenden Bereich über die Zeit quantifizieren und je nach Tracer und Versuchsdesign die spezifische, mit dem Ziel-assoziierte Aufnahme von der unspezifischen Verteilung trennen.

Bei den resultierenden Informationen handelt es sich nicht einfach um eine weitere Messung der Plasma-PK. Es handelt sich um eine Dimension auf Gewebeebene, die neben herkömmlichen Plasma- und Gewebeanalysen abgelesen werden kann.

Eine nützliche Möglichkeit, darüber nachzudenken, ist:

Plasma-PK → systemische Exposition

Bildgebende PK → räumliche Verteilung und Gewebekinetik

Gezielte Bildgebung → Ziel-assoziierte Bindung oder Interaktion

Bildgebende Parkinson-Krankheit → biologische Reaktion oder funktionelle Veränderung

Diese Messungen ergänzen sich und sind nicht austauschbar.

Unter bildgebender-basierter PK versteht man die Verwendung von In-vivo-Bildgebung zur Charakterisierung des räumlichen und zeitlichen Verhaltens einer markierten Verbindung, eines Tracers oder einer biologisch relevanten Sonde.

PET ist für diese Anwendung gut geeignet, da Radiotracer in sehr geringen Konzentrationen nachgewiesen und im Laufe der Zeit wiederholt gemessen werden können. Abhängig vom Studiendesign können PET-Daten Ergebnisse liefernBioverteilung im gesamten-Körper, gewebespezifische Aufnahme, Zeit-Aktivitätskurven und kinetische Parameter.

Plattformmaterialien für molekulare Bildgebung in der translationalen Forschungsgruppe Pharmakokinetik, Bioverteilung, Target-Engagement und Pharmakodynamik als miteinander verbundene Anwendungen der präklinischen Bildgebung. Sie betonen auch die quantitative, dynamische Natur der PET-Bildgebung und ihre Kontinuität mitklinische BildgebungAnsätze.

Ein typischer Bildgebungs-PK-Workflow kann Folgendes umfassen:

• Radiomarkierung oder Tracer-Entwicklung
• Verabreichung der markierten Verbindung
• Dynamische oder serielle PET-Erfassung
• Anatomische Lokalisierung mittels PET/CT oder PET/MRT
• Definition der interessierenden Gewebe- und Organregionen
• Generierung von Zeit-Aktivitätskurven
• Kinetische Modellierung und quantitative Analyse
• Integration mit Plasma-PK und gegebenenfalls Ex-vivo-Gewebemessungen

Die Wahl zwischen statischer und dynamischer Bildgebung hängt von der wissenschaftlichen Fragestellung ab. Statische Scans können die Gewebeverteilung zu ausgewählten Zeitpunkten charakterisieren, während dynamische Bildgebung die Geschwindigkeit der Gewebeaufnahme, -retention und -räumung zeigen kann.

Für quantitative Anwendungen können zusätzliche Informationen wie arterielle oder venöse Eingabefunktionen, Metabolitenanalyse, Tracerstabilität und geeignete Kompartiment- oder grafische Modellierung erforderlich sein.

Plasma-PK und bildgebende PK werden am besten als zwei verschiedene, sich überschneidende Messungen verstanden.

Diese Unterscheidung ist bei der Interpretation von Bilddaten wichtig.

Ein PET-Signal sollte nicht automatisch als Konzentration des intakten Ausgangsarzneimittels in einem Gewebe gelesen werden. Der Metabolismus radioaktiver Markierungen, unspezifische Bindung, Blutpoolaktivität, Tracerstabilität und partielle {2}Volumeneffekte können alle das gemessene Signal beeinflussen, daher ist eine entsprechende Validierung unerlässlich.

In gut konzipierten Studien werden Bildgebungsdaten mit Plasma-PK, Radiometabolitenanalyse, Ex-vivo-Gewebemessungen und pharmakologischen Tests integriert und nicht isoliert interpretiert.

Auch die Bildgebung kann zur pharmakodynamischen Beurteilung beitragen.

Traditionelle PD-Messungen umfassen zirkulierende Biomarker, Zytokine, Enzymaktivität, Rezeptorbelegungstests, Histopathologie und funktionelle Verhaltensendpunkte. Sie liefern Hinweise auf biologische Aktivität, zeigen jedoch möglicherweise nicht immer, wo die Reaktion auftritt.

Die bildgebende Pharmakodynamik oder bildgebende PD verwendet molekulare oder physiologische bildgebende Biomarker, um Veränderungen zu charakterisieren, die mit der Arzneimittelwirkung in vivo verbunden sind.

Abhängig vom therapeutischen Mechanismus kann die bildgebende Parkinson-Krankheit Folgendes umfassen:

• Rezeptorbelegung oder Zieleingriff;
• Veränderungen in der Aktivität des molekularen Signalwegs;
• Veränderungen der Gewebeperfusion oder des Stoffwechsels;
• Veränderungen der Entzündungsaktivität;
• krankheitsbedingte-strukturelle oder funktionelle Veränderungen;
• Längsveränderungen der Läsion oder der Organeigenschaften.

Daraus ergibt sich eine Translationssequenz, die Exposition mit pharmakologischer Wirkung verknüpft:

Dosis → Plasmaexposition → Gewebeverteilung → Zieleingriff → Biologische Reaktion

Die Beobachtung mehrerer Stadien dieser Sequenz am selben Tier ist in NHP-Studien besonders nützlich.

PET ist am nützlichsten, wenn das zu untersuchende Molekül oder ein pharmakologisch relevanter Ligand radioaktiv markiert werden kann, ohne sein biologisches Verhalten wesentlich zu verändern.

Zu den üblichen Radionukliden gehören:¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁴Cu, und⁸⁹Zr, mit Isotopenauswahl abhängig von Molekülgröße, biologischer Halbwertszeit, Bildgebungsfenster und Markierungschemie. Die Referenzmaterialien zur molekularen Bildgebung beschreiben die Verwendung verschiedener PET-Radionuklide für kleine Moleküle, Peptide, Proteine, Antikörper und Zellen.

Für kurz{0}lebige kleine- Molekül-Tracer kann die dynamische PET über Minuten bis mehrere Stunden durchgeführt werden. Für größere Biologika wie Antikörper, längerlebige Radionuklide wie z⁸⁹Zr kann die Bildgebung über mehrere Tage hinweg unterstützen.

Diese Flexibilität ist für die Entwicklung von NHP-Arzneimitteln wichtig, da verschiedene Therapiemodalitäten erheblich unterschiedliche Verteilungs- und Clearance-Profile aufweisen.

Ziel-spezifisches PET bietet Informationen, die über die passive Bioverteilung hinausgehen. Wenn der Tracer selektiv an einen Rezeptor, Transporter, ein Enzym oder ein anderes molekulares Ziel bindet, kann die Gewebeaufnahme mit der Häufigkeit oder Bindung des Ziels in Zusammenhang stehen.

Quantitative kinetische Ansätze können die Interpretation weiter verbessern.

Ein repräsentatives NHP-Beispiel ist eine quantitative PET-Studie des CD4-Pools bei Rhesusaffen. Die Ermittler nutzten^89Zr-markierte Anti-CD4-Sonden und führte eine statische Bildgebung bei 18 Tieren durch, während eine Untergruppe einer dynamischen PET mit arterieller Probenahme, Metabolitenbewertung und kinetischer Modellierung unterzogen wurde. Die Studie zeigte eine spezifische Aufnahme in Lymphknoten und Milz und nutzte eine quantitative kinetische Analyse, um das Bindungspotenzial des CD4-Rezeptors abzuschätzen.

Das Beispiel veranschaulicht ein Schlüsselprinzip: Die Bildgebung kann über die visuelle Bioverteilung hinausgehen und hin zur quantitativen Bewertung gewebespezifischer biologischer Wechselwirkungen führen.

MRT und PET liefern unterschiedliche Arten von Informationen.

PET wird für molekulare und funktionelle Informationen verwendet, während MRT eine hochauflösende anatomische und Gewebecharakterisierung ermöglicht. Die Kombination der beiden Modalitäten kann die räumliche Interpretation molekularer Bildgebungsergebnisse verbessern.

In der NHP-Forschung kann die MRT Folgendes unterstützen:

• anatomische Lokalisierung von PET-Befunden;
• volumetrische und strukturelle Messungen;
• Gewebecharakterisierung;
• Perfusions- und Diffusionsmessungen;
• Längsschnittbewertung des Krankheitsverlaufs;
• image-geführte Lieferung und Bestätigung der lokalen Verteilung.

Die klinische Bildgebungsplattform von Prisys umfasst MRT, CT, PET-CT und DSA, mit MRT-Anwendungen einschließlich Hirnperfusion, diffusionsbezogener Bildgebung und anderen fortschrittlichen Nachbearbeitungsansätzen.

Bei Studien zur Arzneimittelabgabe im Zentralnervensystem spielt die MRT eine andere Rolle als die konventionelle bildgebende PK. Bei MRT-gesteuerten Abgabeverfahren kann beispielsweise ein Kontrastmittel als Ersatzmarker dienen, um die Verteilung einer infundierten therapeutischen Formulierung sichtbar zu machen. Dies zeigt die räumliche Abdeckung der Infusion und misst nicht direkt die Konzentration des therapeutischen Moleküls selbst.

Diese Unterscheidung ist bei der Gestaltung und Interpretation bildgebender-Studien wichtig.

Nicht{0}}menschliche Primaten sind ein nützliches Zwischenmodell für die bildgebende-basierte translationale Pharmakologie, da sie die Bewertung systemischer PK, molekularer Bildgebung, anatomischer Bildgebung und funktioneller Endpunkte innerhalb eines großen-Tiersystems ermöglichen.

Dies ist vor allem für ZNS-Therapien, Biologika und andere Modalitäten von Bedeutung, bei denen anatomische Größe, Gefäßorganisation, Gewebezugänglichkeit und molekulare Zielverteilung die klinische Umsetzung beeinflussen können.

Die Kombination von NHP-Modellen mit Bildgebung unterstützt auch die Längsschnittbewertung. Anstatt sich ausschließlich auf die Gewebeentnahme im Endstadium zu verlassen, können Forscher serielle Bilddaten von denselben Tieren in vordefinierten Stadien der Arzneimittelexposition oder des Krankheitsverlaufs erfassen.

Dieses Längsschnittdesign kann die Abhängigkeit von Querschnittsvergleichen verringern und einen direkteren Überblick über Veränderungen im Laufe der Zeit geben.

Die NHP-Bildgebung sollte jedoch nicht als Ersatz für die konventionelle PK oder Gewebeanalyse betrachtet werden. Die aussagekräftigsten Studiendesigns integrieren Bildgebung mit Plasma-PK, gegebenenfalls Gewebeproben, Biomarker-Analyse und pharmakologische Endpunkte.

Bildgebende-basierte PK/PD kann zu mehreren Phasen der translationalen Arzneimittelentwicklung beitragen.

Bei der Leitstrukturoptimierung kann die Bildgebung dabei helfen, Kandidatenmoleküle anhand der Gewebeverteilung oder der Ziellokalisierung zu vergleichen.

Während präklinischer Proof-of-Studien kann die molekulare Bildgebung zeigen, dass ein biologisches Ziel vorhanden, zugänglich und durch die Behandlung modulierbar ist.

Bei ZNS-Programmen kann die Bildgebung dabei helfen, zu beurteilen, ob die systemische Verabreichung zu einer messbaren Exposition in relevanten Gehirnregionen führt. Bei zielgerichteten Biologika kann die Immun-PET dabei helfen, die Gewebeverteilung und die ziel-assoziierte Aufnahme zu charakterisieren.

Bei Zell- und Gentherapieprogrammen kann die Bildgebung Verfolgungs- oder Verteilungsstudien unterstützen, wenn eine geeignete Markierungsstrategie verfügbar ist.

Das molekulare Bildgebungs-Framework ordnet Bioverteilung, Pharmakokinetik, Target-Eingriff, Pharmakodynamik, Wirksamkeit und Sicherheit in den präklinischen Bildgebungs-Workflow ein, wobei entsprechende Anwendungen bis in die klinische Entwicklung reichen, wie z. B. Dosisauswahl, Nachweis des Mechanismus, Patientenauswahl und Reaktionsüberwachung.

Der Wert der Bildgebung besteht nicht darin, dass sie bestehende PK/PD-Messungen ersetzt, sondern dass sie Messungen miteinander verbindet, die ansonsten schwer räumlich zuzuordnen sind.

Vor der Interpretation bildgebender-abgeleiteter Expositions- oder PD-Daten sollten mehrere methodische Faktoren berücksichtigt werden.

Erstens sollte die radioaktiv markierte Verbindung ein pharmakologisches Verhalten beibehalten, das dem der unmarkierten Ausgangsverbindung hinreichend ähnlich ist. Die radioaktive Markierung sollte die Affinität, molekulare Stabilität oder Verteilung nicht wesentlich verändern.

Zweitens sollte der Tracerstoffwechsel charakterisiert werden. Ein PET-Signal kann die Ausgangsverbindung, radioaktiv markierte Metaboliten, unspezifische Retention oder eine Kombination dieser Komponenten widerspiegeln.

Drittens sollte die quantitative Analyse auf die biologische Fragestellung abgestimmt sein. SUV kann ein praktisches semi-quantitatives Maß liefern, es kann jedoch eine strengere kinetische Modellierung erforderlich sein, wenn das Ziel darin besteht, die Rezeptorbindung abzuschätzen oder zwischen spezifischer und unspezifischer Aufnahme zu unterscheiden.

Viertens sollte die Bildgebung idealerweise zusammen mit konventionellen PK- und pharmakologischen Daten interpretiert werden. Plasmakonzentration, Radiotracer-Stabilität, Ex-vivo-Gewebeanalyse, Rezeptortests und funktionelle Biomarker können eine wesentliche Validierung liefern.

Schließlich ist die anatomische Co-registrierung besonders wichtig in kleinen oder heterogenen Strukturen. PET-Befunde ohne genaue anatomische Lokalisierung können schwierig zu interpretieren sein, insbesondere bei ZNS-Studien.

Bei Prisys wird die molekulare Bildgebung in die umfassendere translationale NHP-Forschung integriert und nicht als isolierter Bildgebungsendpunkt behandelt. Das Translational Research Center kombiniert NHP-Krankheitsmodelle mit klinisch-äquivalenten Bildgebungsmodalitäten, PK/PD-Bewertung, Biomarker-Analyse, Pathologie und anderen pharmakologischen Endpunkten.

Die Bildgebungsinfrastruktur umfasst PET-CT zusammen mit MRT, CT und DSA und ermöglicht so die Auswertung molekularer, anatomischer und physiologischer Befunde innerhalb desselben translationalen Forschungsrahmens.

Abhängig vom Studienziel kann ein integriertes Design Folgendes kombinieren:

Plasma-PK + PET-Bioverteilung + zielspezifische Bildgebung + anatomische MRT/CT-Beurteilung + pharmakodynamische Biomarker

Diese Integration ist am wichtigsten, wenn die zentrale Entwicklungsfrage nicht einfach darin besteht, ob ein Medikament in den Kreislauf gelangt, sondern ob es das gewünschte Gewebe erreicht, mit dem relevanten biologischen Ziel interagiert und eine messbare pharmakologische Reaktion hervorruft.

Die zunehmende Verwendung vonMolekulare Bildgebung in der NHP-Forschungverfolgt einen Wandel hin zur räumlich aufgelösten, longitudinalen Pharmakologie.

Die konventionelle PK bleibt für die Definition der systemischen Exposition von entscheidender Bedeutung. Die Bildgebung fügt eine zweite Dimension hinzu und zeigt, wo sich das Tracer- oder Arzneimittel-assoziierte Signal befindet und wie es sich im Laufe der Zeit verändert. Ziel-spezifische molekulare Bildgebung kann die Gewebeverteilung mit der Rezeptorverfügbarkeit oder dem Angriff auf das Ziel in Verbindung bringen, während die funktionelle Bildgebung zusätzliche Beweise für die pharmakodynamische Wirkung liefert.

Die Richtung besteht nicht darin, dass die Bildgebung die konventionelle PK/PD ersetzt, sondern in einem stärker integrierten Rahmen, in dem systemische Exposition, Gewebeverteilung, molekulare Zieleinbindung und funktionelle Reaktion zusammen gelesen werden.

Für die translationale Arzneimittelentwicklung ist dieser Ansatz vor allem bei Therapien von Bedeutung, bei denen die Beziehung zwischen Plasmaexposition und Wirkungsort-der-Exposition allein mit konventioneller Probenahme nur schwer festzustellen ist.

Die bildgebende-basierte PK/PD bietet eine räumliche und longitudinale Dimension, die herkömmliche pharmakokinetische und pharmakodynamische Messungen ergänzt.

PET kann die Bioverteilung im gesamten Körper und die Gewebekinetik charakterisieren, während zielspezifische Tracer Aufschluss über die molekulare Bindung oder den Angriff auf das Ziel geben können. MRT und andere anatomische Bildgebungsmodalitäten liefern den strukturellen Kontext, der zur Interpretation dieser molekularen Signale erforderlich ist.

In NHP-Studien ermöglicht die Integration der Bildgebung mit Plasma-PK, Biomarkern, Gewebeanalyse und funktionellen Endpunkten eine umfassendere Charakterisierung der Exposition-Ziel-Reaktionsbeziehung.

Das zentrale Prinzip besteht nicht darin, dass die Bildgebung die blutbasierte PK ersetzt. Eher,Die Plasma-PK beschreibt die systemische Exposition, während die Bildgebung dabei helfen kann, zu bestimmen, wie sich diese Exposition auf die Gewebeverteilung und die ortsspezifische Pharmakologie auswirkt. Diese Unterscheidung wird für ZNS-Therapien, Biologika, zielgerichtete Therapeutika und andere Modalitäten, bei denen die Gewebeexposition nicht zuverlässig allein aus zirkulierenden Konzentrationen abgeleitet werden kann, immer relevanter.

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