Im Jahr 2009 gaben 46 % der Medikamentenetiketten in den Vereinigten Staaten an, dass sie für Kinder geeignet seien. Allerdings sind Kinder keine einfachen Erwachsenen im Miniaturformat. Die Verabreichung von Arzneimitteln an Kinder auf der Grundlage von Daten von Erwachsenen birgt erhebliche Sicherheitsrisiken. Unterschiede in der Anatomie, Physiologie und Entwicklung zwischen Kindern und Erwachsenen können zu Schwankungen im Arzneimittelstoffwechsel, der renalen Clearance, Arzneimittelwechselwirkungen und der Empfindlichkeit gegenüber Toxizität führen. Viele Medikamente weisen bei Kindern und Jugendlichen eine andere Toxizität auf als bei Erwachsenen. Beispielsweise erhöht Chloramphenicol die Sterblichkeitsrate bei Neugeborenen aufgrund der längeren Halbwertszeit und Exposition in dieser Altersgruppe. Ebenso können inhalierte Kortikosteroide die Wachstumsraten von Kindern beeinflussen. Daher müssen für klinische Populationen, zu denen auch Minderjährige gehören, nichtklinische Risikobewertungen bei Jungtieren durchgeführt werden.
Der Hauptschwerpunkt der Toxizitätsbewertung bei Jungtieren liegt auf der Entwicklungstoxizität lebenswichtiger Organe nach der Geburt. Beispielsweise setzt sich die neurologische Entwicklung des Gehirns während der gesamten Adoleszenz fort, die Nieren- und Magen-Darm-Funktionen erreichen das Erwachsenenniveau etwa im Alter von etwa 1 Jahr, die Lungenalveolen reifen typischerweise etwa im Alter von etwa 2 Jahren, die Immunglobuline IgG und IgA erreichen das Erwachsenenniveau im Alter zwischen 5 und 12 Jahren, das Fortpflanzungssystem reift während der Pubertät und die Skelettentwicklung setzt sich bis zum Alter von 25 bis 30 Jahren fort. Abhängig vom Alter der beabsichtigten Drogenkonsumenten kann es daher zu Unterschieden in der Organentwicklung und -funktion kommen.
Die Ergebnisse von Studien an Jungtieren sind für die klinische Umsetzung bei Kindern von unschätzbarem Wert. Beispielsweise hat die Untersuchung der neurologischen Entwicklung von Nagetieren den Einfluss von Phenobarbital auf die kognitiven Fähigkeiten von Kindern gezeigt. Untersuchungen zur Neurotoxizität von Hexachlorophen bei sich entwickelnden Ratten und Affen identifizierten erfolgreich entsprechende Risiken bei klinischen Neugeborenen. Tierversuche haben ergeben, dass unterentwickelte Herzen empfindlicher auf Kalziumkanalblocker reagieren, was wichtige Erkenntnisse über das erhöhte Auftreten kardiovaskulärer Komplikationen bei Säuglingen im Zusammenhang mit Verapamil liefert. Die bei Jungtieren festgestellten anfallsbedingten Nebenwirkungen von Theophyllin wurden auch bei klinischen pädiatrischen Populationen validiert.
Es gibt mehrere Leitlinien und Veröffentlichungen zu nicht-klinischen Studien an Jungtieren, darunter:
1) FDA, 2006, Guidance for Industry: Nonclinical Safety Evaluation of Pediatric Drug Products.
2) EMA, 2008, Leitlinie zur Notwendigkeit nichtklinischer Tests von Humanarzneimitteln für pädiatrische Indikationen an Jungtieren.
3) JMHLW, 2012, Richtlinie zu nichtklinischen Sicherheitsstudien an Jungtieren für die Entwicklung pädiatrischer Arzneimittel.
Wann ist es also notwendig, toxikologische Studien an Jungtieren durchzuführen? Im Allgemeinen sind solche Studien gerechtfertigt, wenn vorhandene klinische und nichtklinische Daten die Sicherheit eines Arzneimittels bei pädiatrischen Patienten nicht belegen können. Zum Beispiel:
1) Es bestehen Bedenken hinsichtlich der Toxizität bei Jungtieren bei ähnlichen Produkten (einschließlich solcher, die auf dieselben Rezeptoren abzielen oder ähnliche Wirkmechanismen aufweisen).
2) Klinische Studien des Arzneimittels haben ausreichende Daten geliefert, die auf mögliche Risiken hinweisen.
3) Nicht-klinische Studien an erwachsenen Tieren deuten auf entwicklungstoxische Risiken hin oder werfen spezifische Bedenken auf, die weitere Untersuchungen erfordern, wie etwa die Reversibilität der Toxizität oder die Prüfung eines ausreichenden Sicherheitsspielraums.
4) Die vorhandenen klinischen und nichtklinischen Sicherheitsdaten reichen nicht aus, um die Verwendung bei Kindern zu unterstützen.
Für die meisten Medikamente liegen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten bei Erwachsenen vor, bevor sie bei Kindern angewendet werden, und bei einigen liegen möglicherweise sogar Daten bei Patienten ab 12 Jahren vor. Es ist möglich, wissenschaftliche und rationale Studien an Jungtieren auf der Grundlage vorhandener präklinischer und klinischer Daten zu entwerfen. Gemäß ICH S11 sollte die Entscheidung, zusätzliche nichtklinische Sicherheitsbewertungen bei Jungtieren durchzuführen, auf einer evidenzgewichteten Analyse basieren, wobei das Mindestalter der für die klinische Verwendung vorgesehenen Patienten und der Verdacht auf Auswirkungen auf sich entwickelnde Organsysteme die wichtigsten Überlegungen sind. Weitere Faktoren sind die Vollständigkeit der bereits vorhandenen Daten, die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Zielorgane auf die Entwicklung sowie die Selektivität und Spezifität des Arzneimittels.
Hinsichtlich der Artenauswahl ähnelt die Auswahl derjenigen bei erwachsenen Tieren. Wenn frühere Studien an erwachsenen Tieren durchgeführt wurden und Daten am Menschen verfügbar sind, empfehlen FDA, EMA und ICH, die relevantesten Arten für die Durchführung von Toxizitätsstudien an Jungtieren zu verwenden.
Was sollte bei Biologika getan werden, wenn Ratten nicht die relevante Art sind? Sollten nicht-menschliche Primaten (NHPs) für Toxizitätsstudien bei Jungtieren verwendet werden? Die Durchführung von Toxizitätsstudien bei Jungtieren mit NHPs ist eine Herausforderung. Die Verabreichung vor der Entwöhnung beinhaltet Probleme wie Fortpflanzung, Transport und Umgang mit Mutter und Kind, und nach der Entwöhnung (im Alter von etwa 6 Monaten) ist die Reife des Organsystems typischerweise höher als bei vielen pädiatrischen Altersgruppen. Wenn Daten zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität von erwachsenen Tieren vorliegen, vor allem Studien zur peri-/postnatalen Entwicklungstoxizität, können diese ausreichen, um nicht-klinische Risikobewertungen für pädiatrische Studien zu unterstützen. Wenn nicht, können alternative Ansätze wie transgene Tiere oder In-vitro-Testsysteme in Betracht gezogen werden.
Die Altersspanne der Versuchstiere sollte mit dem Alter der zur Exposition vorgesehenen klinischen Population vergleichbar sein, und das Alter zu Beginn der Dosierung sollte dem für die klinische Verwendung vorgesehenen Mindestalter entsprechen. Bei der Auswahl der Dosis sollte eine klare Dosis-{1}Wirkungsbeziehung untersucht werden. Hohe Dosen sollten erkennbare Toxizität hervorrufen, beispielsweise Entwicklungstoxizität oder allgemeine Toxizität. Moderate Dosen sollten auch ein gewisses Maß an Toxizität hervorrufen, und niedrige Dosen sollten eine leichte oder gar keine Toxizität hervorrufen.
Der Verabreichungsweg sollte dem in Studien an erwachsenen Tieren ähneln und mit der beabsichtigten klinischen Verwendung übereinstimmen. Ist dies nicht möglich, sind die Gründe für die Nutzung alternativer Verabreichungswege zu erläutern.
Was die Blutentnahme für die Toxikokinetik (TK) betrifft, so führen Veränderungen der Cytochrom-P450-Enzyme, Arzneimitteltransporter und Hormone während der Entwicklung zu Unterschieden in der Arzneimittelabsorption, -verteilung, -metabolisierung und -ausscheidung, was zu unterschiedlichen Toxizitätsreaktionen zwischen pädiatrischen/jugendlichen Patienten und Erwachsenen beiträgt. Daher ist die Einbeziehung von TK-Parametern in Experimente von entscheidender Bedeutung. Typischerweise werden Satellitengruppen in allgemeine Toxizitätsstudien einbezogen, und die Zeitpunkte der Blutentnahme werden in der Regel zu Beginn und am Ende der Dosierung festgelegt.
Im Hinblick auf das Studiendesign müssen Aspekte wie die Gruppierung der Wurfgeschwister berücksichtigt werden, da Jungtiere in der Regel vor dem Absetzen mit der Dosierung beginnen. Zu den gängigen Gruppierungsmethoden gehören das Split-Wurf-Design, das Ganze-Wurf-Design und die Kreuz-Fostering-Methode.
Bei den Endpunkten sollte der Schwerpunkt zusätzlich zu den herkömmlichen Indikatoren, die für Toxizitätsstudien bei erwachsenen Tieren ausgewählt werden, auf der Untersuchung der Entwicklung von Organsystemen liegen. Spezielle Bewertungsindikatoren für bestimmte Ziele müssen möglicherweise von Fall zu Fall analysiert werden.
Nicht-klinische Studien an Jungtieren sind äußerst komplex. Erstens ist eine systematische Evidenzgewichtungsanalyse erforderlich, um festzustellen, ob zusätzliche nicht-klinische Studien an Jungtieren erforderlich sind, da nicht alle pädiatrischen klinischen Studien Datenunterstützung für Jungtiere erfordern. Zweitens ist eine sorgfältige Bewertung der Auswahl des anfänglichen Dosierungsalters und der Dosierungsdauer erforderlich, wobei Vergleiche zwischen der klinischen Population und den Entwicklungsstadien tierischer und menschlicher Organe berücksichtigt werden müssen. Darüber hinaus sollte die Dosis nicht höher als nötig gewählt werden, da zu hohe Dosen die Organentwicklung beeinträchtigen können. Gruppierungsdesigns sind bei Jungtieren komplexer als bei Erwachsenen und erfordern die Eliminierung verschiedener Störfaktoren. Die Endpunkterkennung sollte nicht nur herkömmliche Indikatoren umfassen, die für Toxizitätsstudien bei erwachsenen Tieren ausgewählt werden, sondern sich auch auf die Entwicklung von Organsystemen konzentrieren, wobei spezifische Bewertungsindikatoren für bestimmte Ziele von Fall zu Fall analysiert werden. Auch wenn ein einzelner Artikel möglicherweise nicht alle Aspekte nicht{10}}klinischer Studien an Jungtieren umfassend abdeckt, gibt es glücklicherweise bereits mehrere Leitlinien von ICH, FDA, EMA und zahlreiche Veröffentlichungen zu Arzneimitteln mit nicht-klinischen Studien an Jungtieren, die zahlreiche Referenzen zur Konsultation bieten.
