Die intranasale Arzneimittelverabreichung ermöglicht sowohl eine lokale Exposition als auch eine systemische Arzneimittelabgabe. Die Nasenhöhle dient als Hauptweg für die eingeatmete Luft, die Partikel, Flüssigkeiten oder Gase transportieren kann. Darüber hinaus hat die Nase zwei Funktionen: Riechen und Konditionieren der eingeatmeten Luft durch Erwärmen, Befeuchten und Filtern zum Schutz der Lunge. Große und/oder reizende Partikel oder Tröpfchen können reflexartiges Niesen auslösen und sie ausstoßen, um eine Ablagerung in der Lunge oder eine systemische Absorption zu verhindern.
Mit geeigneten Formulierungen und Verabreichungsgeräten können Medikamente jedoch lokal absorbiert werden oder über die Nasenschleimhaut in den systemischen Kreislauf gelangen und so therapeutische Wirkungen erzielen. Nicht absorbierte kleine Partikel können die Lunge erreichen, wo sie entweder lokal wirken, systemisch absorbiert werden oder durch mukoziliäre Wirkung oder Makrophagenaufnahme ausgeschieden werden. Intranasal verabreichte Flüssigkeiten können entweder in der Nasenhöhle absorbiert oder an die Lunge abgegeben werden. Größere eingeatmete Partikel können auch über den Magen-Darm-Trakt ausgeschieden werden. Diese Partikel oder Tröpfchen haften am Nasenschleim, werden von Flimmerhärchen in den Nasenrücken gedrückt und schließlich in die Speiseröhre und den Magen geschluckt. Dieser Clearance-Mechanismus entfernt Medikamente nicht nur aus der Nase, sondern kann auch zu einer systemischen Exposition über den Magen-Darm-Trakt führen. Daher ist die intranasale Verabreichung ein Weg, der sowohl eine lokale als auch eine systemische Absorption beinhaltet und in der Lage ist, die gewünschten pharmakologischen Wirkungen zu erzielen, aber möglicherweise auch toxische Reaktionen aufgrund einer unbeabsichtigten Exposition hervorrufen kann.
Die intranasale Medikamentenverabreichung bietet mehrere Vorteile: Sie ist einfach, nicht{0}invasiv und ermöglicht den meisten Patienten, auch solchen mit Übelkeit oder Erbrechen, die Selbstverabreichung-. Darüber hinaus ermöglicht es neben der direkten nasalen Verabreichung auch die Wirkstoffexposition an verschiedenen Zielorten. Beispielsweise erzielen zugelassene Nasensprays wie Calcitonin und Oxytocin systemische therapeutische Wirkungen, während Sumatriptan und Zolmitriptan zur hirngezielten Migränebehandlung nasal verabreicht werden können. Die Nähe der Nasenschleimhaut zum Gehirn ermöglicht eine schnelle Arzneimittelexposition im Gehirn und/oder in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit. Andere in der Entwicklung befindliche Medikamente zielen darauf ab, durch intranasale Verabreichung auf Lungengewebe abzuzielen. Aufgrund der relativ großen Gefäßoberfläche eignen sich lipophile Arzneimittel mit Molekulargewichten<1 kDa are readily absorbed, achieving systemic exposure comparable to intravenous (IV) routes. In other words, many drugs administered intranasally can achieve higher bioavailability and better tolerability compared to oral administration, as intranasal delivery avoids first-pass metabolism.
However, like any route, intranasal administration has its limitations. Large molecules, such as many proteins, peptides (>1 kDa) und hydrophile Arzneimittel weisen häufig eine schlechte nasale Absorption auf, was hauptsächlich auf die schnelle mukoziliäre Clearance zurückzuführen ist. Einige Unternehmen entwickeln mukoadhäsive Wirkstoffe und Permeationsverstärker, um die Absorption solcher Medikamente zu verbessern. Ein weiterer Nachteil der intranasalen Verabreichung besteht trotz des Fehlens eines First-{3}}Pass-Metabolismus darin, dass die Nase ein stoffwechselaktives Organ ist und einige Medikamente möglicherweise in der Nasenumgebung metabolisiert werden. Darüber hinaus ist die Nasenhöhle der äußeren Umgebung ausgesetzt und wird durch physiologische Bedingungen beeinflusst, was zu erheblichen Absorptionsschwankungen führen kann.
Glücklicherweise ermöglichen die anatomischen und physiologischen Ähnlichkeiten zwischen Tieren und Menschen die Extrapolation menschlicher Ergebnisse aus Tierstudien. Pharmakologische und toxikologische Untersuchungen an Tieren können zur Untersuchung von Formulierungen, Partikelgröße, Belüftungsraten, Dosierungsvolumina und/oder Expositionsstellen genutzt werden, um nach intranasaler Verabreichung eine gezielte Gewebeexposition zu erreichen.
Obwohl die Nasenanatomie und -physiologie von Säugetieren im Allgemeinen bei allen Arten ähnlich ist, gibt es einige Unterschiede. Bei der Abgabe von Medikamenten in die Nasenhöhle und der Interpretation toxikologischer Studienergebnisse müssen interspeziesspezifische Unterschiede in der Nasenstruktur und -funktion berücksichtigt werden. Beispielsweise haben Menschen und nicht-menschliche Primaten relativ einfache Nasenmuschelstrukturen, während Nagetiere, Kaninchen und Hunde komplexere Strukturen haben. Die Anzahl und Form der Nasenmuscheln beeinflussen die Luftströmungseigenschaften und damit die Medikamentenablagerung. Muschelstrukturen können auch eine größere Oberfläche schaffen und so die Arzneimittelaufnahme beeinflussen.
Mehrere Faktoren, darunter Verabreichungsgeräte, Volumina, Anästhesie und Verabreichungsmethoden, können die intranasale Arzneimittelabsorption beeinflussen. Nicht-Nagetiere mit großen Nasenhöhlenvolumina können mit Spritzen oder klinischen Geräten wie Flüssigkeitspumpen oder Trockenpulverinhalatoren zur intranasalen Verabreichung dosiert werden. Tierversuche erfordern nicht die Verwendung klinischer Geräte, die mit denen identisch sind, die in Versuchen am Menschen verwendet werden. Bei Hunden und Primaten hält normalerweise ein Techniker das Tier fest, während ein anderer das Medikament verabreicht. Hunde sind im Allgemeinen leichter zu handhaben und gut verträglich, der Umgang mit Primaten ist jedoch anspruchsvoller und führt zu einer höheren Wahrscheinlichkeit von Stress, was Einschränkungen bei den täglichen Dosierungsmengen und -häufigkeiten erforderlich macht, wie in der Tabelle oben gezeigt.
Verschiedene Faktoren, einschließlich direkter Kontakt mit Geräten, Konzentration der Arzneimittellösung, extremer pH-Wert und kalte Flüssigkeiten, können die Ablagerung und Absorption des Arzneimittels beeinflussen. Diese chemischen und mechanischen Faktoren können Reizungen, Sekretion, Tränenfluss, Juckreiz, Niesen, Blutungen und Schmerzen verursachen, die alle die Arzneimittelaufnahme beeinträchtigen können.
Die Verwendung von Nasensprays zur Reduzierung der Partikelgröße kann möglicherweise die Arzneimittelabsorption verbessern und die Arzneimittelverteilung in der Lunge verbessern. Darüber hinaus kann eine Erhöhung des Dosierungsvolumens die Lungenexposition erhöhen. Wie bereits erwähnt, können intranasal inhalierte Medikamente das Gehirn über den Sinus cavernosus, die venösen Nebenhöhlen, die Wände der Halsschlagader, die Blut-Hirn-Schranke oder Lymphbahnen/Gefäßräume rund um die Riech- und Trigeminusnerven erreichen.
Die Schmerzrezeptoren in der Nase sind nicht von Plattenepithel bedeckt, sodass intranasale Medikamente fast direkt freie Nervenenden erreichen und Reizungen der oberen Atemwege verursachen können. Wenn das Arzneimittel potenziell reizende Wirkungen hat, sollte die Reizwirkung beurteilt werden.
In Bezug auf Endpunkte erfordert die intranasale Arzneimittelverabreichung zusätzlich zu den standardmäßigen toxikologischen Anforderungen wie Körpergewicht, Nahrungsaufnahme, klinische Beobachtungen, klinische Pathologie, ophthalmologische Untersuchungen, Autopsie, Organgewichte und Histopathologie spezifische Bewertungen. Beispielsweise sollten sich klinische Beobachtungen insbesondere auf den Verabreichungsort konzentrieren. Darüber hinaus wurde berichtet, dass die intranasale Exposition gegenüber Verbindungen die Geruchsfunktion, einschließlich Anosmie, beeinträchtigen kann, was einer Bewertung bedarf. Es können einfache Geruchstests durchgeführt werden, beispielsweise der Test zur Suche nach vergrabenen Nahrungsmitteln. Es gibt auch komplexere und empfindlichere Tests, beispielsweise die Messung negativer Potentiale, die vom Riechepithel in Riechelektrogrammen erzeugt werden, ähnlich den Elektroretinogrammen für die Augen.
Die Expertise von Prisys Biotech in der intranasalen Verabreichung:
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