Einführung in die Immuntoxizität
Unter Immuntoxizität versteht man die schädliche Wirkung körperfremder Substanzen auf das Immunsystem. Die Bewertung der potenziellen Auswirkungen eines Medikamentenkandidaten auf die Immunfunktion ist ein wichtiger Bestandteil der nichtklinischen Medikamentenentwicklung, insbesondere wenn konventionelle Toxizitätsstudien auf Veränderungen immun-bezogener Parameter hinweisen.
Immuntoxische Wirkungen können unterschiedliche Formen annehmen.Immunsuppressionkann die normale Immunfunktion beeinträchtigen und die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen oder möglicherweise die Tumorüberwachung beeinträchtigen. Umgekehrt kann eine übermäßige oder unangemessene Immunaktivierung zu Überempfindlichkeit, Autoimmunreaktionen oder anderen Formen der nachteiligen Immunstimulation führen.
Wenn Ergebnisse aus konventionellen Toxizitätsstudien auf eine mögliche Auswirkung auf das Immunsystem hinweisen, können zusätzliche Immuntoxizitätsstudien ausgewählt werden, die auf der Art der beobachteten Veränderungen, den pharmakologischen Eigenschaften der Verbindung und der beabsichtigten Verwendung der Daten basieren. Da das Immunsystem empfindlich auf exogene Substanzen reagieren kann, kann eine gezielte Untersuchung von Verbindungen erforderlich sein, die möglicherweise die Immunfunktion beeinflussen.
Immuntoxizitätsstudien bei Prisys
Prisys Biotechnologies unterstützt die präklinische Immuntoxizitätsforschung mithilfe einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Ansätzen. Abhängig von den Studienzielen, der Spezies, den Eigenschaften der Verbindungen und den beobachteten Ergebnissen kann die Bewertungsstrategie konventionelle Toxizitätsbewertungen und zusätzliche funktionelle oder immunologische Endpunkte umfassen.
1. Konventionelle Toxizitätsstudien
Herkömmliche Toxizitätsbewertungen können Folgendes umfassen:
- Hämatologie und klinische Chemie
- Beurteilung der groben Pathologie und des Organgewichts
- Histopathologische Untersuchung
- Beurteilung stressbedingter-Veränderungen
- Studien zur maximal tolerierten Dosis (MTD) und zur Dosis-
- Einzeldosis-Toxizitätsstudien
- Wiederholen Sie-Studien zur Dosistoxizität
- Überempfindlichkeitsstudien
- Beurteilung der Hämolyse
- Lokale Reizstudien
- In-vivo-Phototoxizitätsstudien
Diese Untersuchungen können erste Hinweise auf systemische Toxizität und mögliche Veränderungen des Immunsystems liefern.
2. Zusätzliche Immuntoxizitätsstudien
Wenn eine weitere Charakterisierung der Immunwirkungen erforderlich ist, können zusätzliche Studien Folgendes umfassen:
- Testcharakterisierung und Assay-Qualifizierung oder -Verifizierung
- T-Zell-abhängige Antikörperantwort(TDAR)
- Überempfindlichkeit vom verzögerten -Typ(DTH)
- Immunphänotypisierung
- Aktivität natürlicher Killerzellen (NK).
- Studien zur Wirtsresistenz
- Makrophagen- und Neutrophilenfunktion
- Zelluläre Immunfunktionstests
Die Auswahl der Endpunkte sollte auf den vermuteten Mechanismus und die im Rahmen der Studie ermittelten spezifischen immunologischen Befunde zugeschnitten sein.
3. Studien an Jungtieren
Bei Programmen, die eine Beurteilung bei Jungtieren erfordern, können mögliche Endpunkte sein:
- Körperliche und sexuelle Entwicklung
- Reflex- und Funktionsentwicklung
- Spontane Aktivität
- Lernen und Gedächtnis
- Beurteilung von Wachstumshormonen und insulinähnlichen Wachstumsfaktoren
- Spermienanalyse
- Beurteilung der Knochendichte und Knochenmasse
4. Inhalationsstudien
Bei inhalativen Arzneimittelkandidaten können Immuntoxizität und lokale Verträglichkeit in Verbindung mit Atemwegsuntersuchungen bewertet werden. Mögliche Endpunkte sind:
