Nukleinsäurearzneimittel können durch verschiedene Mechanismen Toxizität hervorrufen, darunter On{0}}Target-Effekte, Eingrenzungs-Target-Effekte und Broad-Off{2}}Target-Effekte. On-Toxizität bezieht sich auf eine übertriebene pharmakologische Aktivität am beabsichtigten Ziel, während breite Off-Toxizität hauptsächlich mit der Struktur des Moleküls, den physikalisch-chemischen Eigenschaften, Immuninteraktionen, der Plasmaproteinbindung, -verteilung und dem Metabolismus zusammenhängt. Da Effekte, die sich auf das Zielgebiet beschränken, häufig artspezifisch sind und sich in Tiermodellen nur schwer zuverlässig vorhersagen lassen, konzentriert sich das Design toxikologischer Studien in der Regel eher auf die Bewertung von Risiken auf das Zielgebiet und nicht{10}}spezifische Risiken des Zielgebiets durch wissenschaftlich ausgewählte Tierarten.
Ähnlich wie niedermolekulare Arzneimittel erfordern Nukleinsäuretherapien im Allgemeinen nichtklinische Toxizitätsstudien an zwei Tierarten: einer Nagetierart wie Maus oder Ratte und einer Nicht-Nagetierart wie Hund oder Affe. Dieser Zwei-Spezies-Ansatz ist wichtig, da Nukleinsäure-Medikamente je nach Spezies eine unterschiedliche Toxizitätsempfindlichkeit aufweisen und aufgrund künstlicher Nukleotidmodifikationen auch speziesabhängige pharmakokinetische Profile aufweisen können. Auch wenn die Kurzzeittoxizität zwischen den Arten ähnlich zu sein scheint, können Langzeittoxizitätsstudien an zwei Arten die Fähigkeit verbessern, potenzielle schädliche Auswirkungen zu erkennen. Dieser Ansatz stimmt eher mit dem ICH M3(R2)-Rahmen für kleine Moleküle überein als mit dem vereinfachten Einzelspezies-Ansatz, der manchmal für Biologika unter ICH S6(R1) zulässig ist.
Für die zielgerichtete Toxizitätsbewertung sollten Tierarten danach ausgewählt werden, ob sie die beabsichtigte pharmakologische Aktivität des Nukleinsäurearzneimittels nachweisen können. Wenn mehrere Arten pharmakologische Wirkungen zeigen, sollten sowohl eine Nagetierart als auch eine Nicht-Nagetierart verwendet werden. Wenn nur eine Art pharmakologisch relevant ist, kann diese Art für die Bewertung der Zieltoxizität ausgewählt werden. Wenn keine herkömmliche Tierart die pharmakologische Wirkung angemessen modellieren kann, kann ein Ersatzmolekül in Betracht gezogen werden, obwohl auf Ersatzmolekülen basierende Studien nur begrenzte Informationen liefern können, da die pharmakodynamischen und toxikologischen Reaktionen von denen des klinischen Kandidaten abweichen können. Wenn die erwarteten Auswirkungen auf das Ziel minimal sind, können sich Entwickler stattdessen auf eine sorgfältige Bewertung der Zielbiologie und einen schrittweisen klinischen Fortschritt verlassen, um verbleibende Unsicherheiten zu bewältigen.
Für eine weitreichende Bewertung der Off-{0}Toxizität sollte der klinische Kandidat selbst getestet werden. Im Allgemeinen werden zwei Tierarten empfohlen, um die Erkennung potenzieller Nebenwirkungen zu maximieren. Wenn beide ausgewählten Arten pharmakologische Aktivität zeigen, können On-Target- und Off{3}}Toxizitäten gemeinsam bewertet werden. Wenn nur eine Spezies pharmakologisch relevant ist, ist möglicherweise noch eine weitere nicht-relevante Spezies erforderlich, um nicht-spezifische Off-{7}}Wirkungen zu bewerten. Bei der Auswahl der Arten sollten auch bekannte Klasseneffekte, strukturelle Ähnlichkeiten zu zuvor untersuchten Nukleinsäure-Arzneimitteln sowie Unterschiede zwischen den Arten im Stoffwechsel und in der PK berücksichtigt werden. Wenn sich das metabolische oder pharmakokinetische Profil eines Kandidaten je nach Spezies erheblich unterscheidet, sollten Modelle, die dem Menschen ähnlicher sind, Vorrang haben; Beispielsweise können nicht-nichtmenschliche Primaten die menschliche PK für einige Phosphorothioat-modifizierte ASOs besser widerspiegeln als Mäuse.
Insgesamt sollte die Auswahl der Tierarten für Studien zur Toxikologie von Nukleinsäure-Arzneimitteln zwei Hauptdimensionen berücksichtigen: pharmakologisch vermittelte -Target-Toxizität und struktur-bedingte Broad-Off--Target-Toxizität. Für Medikamente, die auf human-spezifische Sequenzen abzielen, können Entwickler Sequenzen entwerfen, die von Mensch und Tier gemeinsam genutzt werden, um eine pharmakologische Bewertung in herkömmlichen Modellen zu ermöglichen. Mit der Weiterentwicklung des Fachgebiets wird erwartet, dass die Artenauswahlstrategien durch den Einsatz toxikologischer Datenbanken, Strukturanalogieanalysen und neu entstehender humanisierter Modelle präziser werden. Eine wissenschaftlich begründete und translationale Tiermodellstrategie ist daher unerlässlich, um zuverlässige nichtklinische Sicherheitsdaten zu generieren und die Entwicklung sicherer Nukleinsäuretherapeutika zu unterstützen.
