In der Arzneimittelforschung sind In-vitro-Ergebnisse bei der Kandidatenauswahl von entscheidender Bedeutung. Biochemische Wirksamkeit, zelluläre Aktivität, Selektivität und metabolische Stabilität beschreiben, wie sich ein Molekül in einem definierten Testsystem verhält. Was sie nicht beschreiben, ist, ob dieses Molekül eine ausreichende Exposition erreicht oder in vivo eine pharmakologische Aktivität erzeugt.
Extrapolation von In-vitro-Daten zur In-vivo-Exposition
Diese Unterscheidung ist umso wichtiger, je mehr sich die Programme über herkömmliche kleine Moleküle hinaus auf Antikörper, Antikörper-Wirkstoffkonjugate (ADCs), Peptide und Oligonukleotidtherapeutika konzentrieren.
In-vitro-Assays charakterisieren jeweils einen biologischen oder physikalisch-chemischen Prozess unter kontrollierten Bedingungen. Die In-vivo-Arzneimitteldisposition spiegelt die kombinierte Wirkung von Absorption, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung, Gewebeexposition, Zieleingriff und Pharmakodynamik wider. Wie viel jeder dieser Faktoren beiträgt, variiert erheblich zwischen den einzelnen Medikamentenmodalitäten.
Modalität-Spezifische Disposition
Die mikrosomale Stabilität der Leber ist ein schwacher Indikator für die systemische Clearance allein. Die renale und biliäre Elimination, die Transporteraktivität, der Darmstoffwechsel, die Plasmaproteinbindung, die Gewebeverteilung und die orale Absorption prägen alle das beobachtete PK-Profil. Die Hepatozytenstabilität fügt einen zweiten Datensatz hinzu, extrahepatische Clearance-Mechanismen bleiben jedoch bei beiden Tests außen vor.
Antikörpertherapeutika stehen in einem anderen Rahmen. Ihre Disposition wird im Allgemeinen nicht durch den CYP-vermittelten Stoffwechsel bestimmt; Die systemische Exposition und die pharmakologische Aktivität werden stattdessen durch FcRn-Recycling, ziel-vermittelte Clearance, Gewebeverteilung, Zielexpression und molekulare Eigenschaften beeinflusst. Eine lange Plasmahalbwertszeit ist mit einer schlechten Zielabdeckung am Wirkungsort vereinbar.
ADCs stapeln mehrere Variablen übereinander. Nach der Dosierung erfolgen Antikörperexposition, Konjugatstabilität, Linkerspaltung, Verhältnis von Wirkstoff zu Antikörper (DAR), Nutzlastfreisetzung und Metabolitenbildung gleichzeitig. Gesamtantikörper ist eine Zahl in einer Reihe, die auch Folgendes umfasst:der intakte ADCund seine pharmakologisch relevanten Arten, und es kann nicht für die anderen eintreten.
Peptide und Oligonukleotide stoßen auf Versionen desselben Problems. Die Halbwertszeit von Peptiden hängt vom enzymatischen Abbau, der renalen Clearance, der Proteinbindung und dem molekularen Design ab, und eine längere Plasmahalbwertszeit bedeutet keine proportionale Verlängerung der pharmakodynamischen Aktivität. Bei Oligonukleotiden verfolgt die Plasmakonzentration die pharmakologische Aktivität oft weniger genau als die Gewebeverteilung, die intrazelluläre Exposition und die anhaltende Modulation des beabsichtigten RNA- oder Proteinziels.
Integration von PK mit PD-Endpunkten
Die Konsequenz für das Studiendesign ist klar:PK-Daten sollten zusammen mit zwei Dingen gelesen werden, wo das Medikament wirkt und welche molekularen Spezies pharmakologisch relevant sind.
Vorklinische Programme lesen sich daherPK neben PD-Endpunkten, Gewebeexposition, Biomarker, Zieleingriff und funktionelle Ergebnisse. Wo ein Programm sie benötigt, liefern Längsschnittbildgebung und quantitative Verhaltensbewertungen Informationen zum Krankheitsverlauf, zur Gewebereaktion, zur Medikamentenverteilung oder zu funktionellen Veränderungen. Die translationale Forschungsplattform Prisys für nicht{{2}menschliche Primaten (NHP) vereintNHP-Krankheitsmodellemit Pharmakologie, PK/PD-Bewertung, Bildgebung und anderen Studienendpunkten, abgestimmt auf die Ziele jedes präklinischen Programms.
Integrierte Studien stellen eine schwierigere Frage als die Frage, ob ein Kandidat in einem Tiermodell einen beobachtbaren Effekt hervorruft. Sie testen, wie Belichtung,Zielbindung, Pharmakodynamik, Wirksamkeit und Sicherheitbeziehen sich aufeinander und sie bringen vor der klinischen Entwicklung translationale Unsicherheiten zum Vorschein.
In-vitro-Daten bleiben die Grundlage der Arzneimittelentwicklung. Die präklinische Forschung muss den Zusammenhang zwischen diesen Erkenntnissen und der In-vivo-Exposition sowie den pharmakologischen Wirkungen herstellen.
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