Baseline ADA Screening in Washed-Out Monkeys For Preclinical Biologics Studies

Bei der präklinischen Entwicklung von Biologika werden in Pharmakokinetik-, Pharmakodynamik-, Toxikokinetik- und Sicherheitsstudien häufig nichtmenschliche Primaten, insbesondere Javaneraffen, verwendet. Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Tieren, der hohen Studienkosten und des zunehmenden Drucks, die Entwicklungszeitpläne zu beschleunigen, wird manchmal die Wiederverwendung „ausgewaschener Affen“ nach einem angemessenen drogenfreien Intervall in Betracht gezogen.

However, for biologics, drug washout does not necessarily mean immunological reset. A monkey may have no measurable residual drug from a previous study, yet still carry baseline anti-drug antibody reactivity. This reactivity may come from prior exposure to another biologic, immune memory, cross-reactive antibodies, or naturally occurring antibody backgrounds. If not identified before dosing, baseline ADA may interfere with the interpretation of exposure, pharmacology, safety, and immunogenicity data.

Wenn ausgewaschene Affen für eine neue präklinische Studie in Betracht gezogen werden, sollte daher ein ADA-Basisscreening in den Tierqualifizierungsprozess einbezogen werden. Der Zweck besteht nicht darin, die Immunogenität beim Menschen direkt vorherzusagen, sondern darin, die Zuverlässigkeit und Interpretierbarkeit von Tierversuchsdaten zu verbessern.

Ausgewaschene Affen sind nicht immer gleichbedeutend mit naiven Tieren. Eine frühere Exposition gegenüber Antikörpern, Fusionsproteinen, manipulierten Fc-Molekülen, Zytokinen, PEGylierten Proteinen oder anderen Biologika kann zur Bildung von Antikörpern führen, die bestehen bleiben, nachdem das Originalarzneimittel abgeklungen ist. Diese Antikörper können gemeinsame Strukturelemente in einem neuen Testartikel erkennen, wie z. B. Fc-Regionen, Fc-Mutationen, Gelenkregionen, Linker, Glykane, PEG-Einheiten, Gerüstdomänen oder andere manipulierte Sequenzen.

Wenn eine solche Basis-ADA vor der ersten Dosis einer neuen Studie vorliegt, können mehrere Risiken entstehen. Der Testartikel kann eine unerwartet niedrige Exposition, eine schnellere Clearance, eine verkürzte Halbwertszeit, eine verringerte pharmakodynamische Reaktion oder eine abnormale individuelle Variabilität aufweisen. In einigen Fällen können sich Immunkomplexe bilden und zu Infusionsreaktionen, Komplementaktivierung, Zytokinfreisetzung oder anderen immunbezogenen Befunden beitragen.

Dies stellt eine große Interpretationsherausforderung dar. Ohne grundlegende ADA-Informationen kann es schwierig sein zu bestimmen, ob eine abnormale PK, PD oder ein Sicherheitsprofil die intrinsischen Eigenschaften des Testartikels oder die Immungeschichte des Tieres widerspiegelt.

Aus diesem Grund sollte das ADA-Basisscreening bei ausgewaschenen Affen als präklinische Datenqualitätsmaßnahme betrachtet werden. Es hilft festzustellen, ob ein wiederverwendetes Tier für die geplante Studie geeignet ist und ob daraus resultierende Daten einer besonderen Interpretation bedürfen.

Aus Gründen der wissenschaftlichen Genauigkeit sollte der Begriff „vor-vorhandenes ADA“ in diesem Zusammenhang mit Vorsicht verwendet werden. Bei Menschen bezieht sich „vorbestehende ADA“ normalerweise auf Antikörper, die vor der Exposition gegenüber einem bestimmten therapeutischen Arzneimittel vorhanden waren. Bei ausgewaschenen Affen kann die Grundreaktivität stattdessen durch eine frühere experimentelle Arzneimittelexposition verursacht werden.

Passendere Begriffe sind „Baseline-ADA-Reaktivität“, „Pre-ADA-Reaktivität“ oder „Baseline-Anti--Test--Antikörper-Reaktivität.“ Diese Begriffe vermeiden den Eindruck, dass die Antikörper natürlich vorkommen, und spiegeln vielmehr den praktischen Zweck der Bewertung wider.

Das Baseline-ADA-Screening ist besonders wichtig, wenn ausgewaschene Affen in entscheidenden oder interpretierungsempfindlichen Studien verwendet werden. Dazu gehören GLP-Toxikologiestudien, toxikokinetische Studien, formale PK-Studien, Expositions-/Reaktionsbewertungen, Sicherheitsmargenbewertungen und Studien, in denen pharmakodynamische Biomarker für die Entscheidungsfindung von zentraler Bedeutung sind.

Der Bedarf ist auch höher für Biologika mit komplexen oder immunologisch aktiven Strukturen, wie etwa bispezifische Antikörper, multispezifische Antikörper, Fc-Fusionsproteine, Immun-Zellaktivatoren, Zytokin-basierte Moleküle, PEGylierte Proteine, manipulierte Fc-Varianten und Moleküle, die nicht-natürliche Linker oder neuartige Gerüstdomänen enthalten.

Für explorative oder nicht{0}}GLP-Studien kann die Screening-Strategie vereinfacht werden. Allerdings sollten auch in frühen Studien Proben vor der Verabreichung gesammelt und aufbewahrt werden. Wenn später ein unerwarteter Expositionsverlust, eine schwache Pharmakologie oder immun-bezogene Befunde auftreten, können diese Proben eine retrospektive Untersuchung unterstützen.

Bevor ausgewaschene Affen einer neuen Biologika-Studie zugewiesen werden, kann ein risikobasierter Rahmen verwendet werden.

Zunächst sollten die historischen Studienaufzeichnungen des Tieres überprüft werden. Zu den wichtigen Informationen gehören der vorherige Testartikel, das molekulare Format, die Dosishöhe, der Dosierungsweg, die Dosierungsdauer, das Datum der letzten Dosis, die Auswaschphase, der vorherige ADA-Status, das vorherige Arzneimittelexpositionsprofil, Infusionsreaktionen, immun-bezogene Befunde und Genesungsdaten.

Zweitens sollte vor Beginn der neuen Studie eine Serum- oder Plasmaprobe vor der Verabreichung entnommen werden. Bei Tieren mit komplexer vorheriger Exposition oder einem kurzen Auswaschintervall kann eine wiederholte Probenahme nützlich sein, um festzustellen, ob die Antikörperreaktivität stabil ist, abnimmt oder schwankt.

Drittens sollte die Baseline-Anti-{0}}Test--Artikel-Reaktivität mithilfe eines Eignungs--für--ADA-Tests beurteilt werden. Der Assay muss nicht immer vollständig auf dem für klinische Immunogenitätstests erforderlichen Niveau validiert sein, er sollte jedoch für die Tierauswahl und Dateninterpretation geeignet sein. Zumindest sollte es dabei helfen, wahrscheinliche test-artikel-spezifische Signale von unspezifischem Hintergrund zu unterscheiden.

Viertens sollten positive Tiere nach Risikostufe kategorisiert werden. Eine geringe oder grenzwertige Reaktivität kann in einigen Erkundungsumgebungen akzeptabel sein, insbesondere wenn die Tiere in verschiedenen Gruppen ausgeglichen sind. Eine mäßige Reaktivität sollte mit Vorsicht gehandhabt und zusammen mit PK-, PD- und Sicherheitsdaten interpretiert werden. Eine starke Ausgangsreaktivität, bestätigte Spezifität, ein hoher Titer oder ein neutralisierendes Potenzial sollten ein Tier im Allgemeinen von Zulassungsstudien oder Studien, die stark auf der Interpretation der Exposition beruhen, ausschließen.

Fünftens sollten die ADA-Basisergebnisse in -Studienbeobachtungen integriert werden. Ein zu Studienbeginn positives ADA-Tier, das später eine schnelle Medikamentenclearance, eine geringe Exposition, eine abnormale Parkinson-Reaktion oder immun{3}}bezogene Sicherheitsbefunde zeigt, sollte anders interpretiert werden als ein zu Studienbeginn-negatives Tier mit ähnlichen Beobachtungen.

Das Baseline-ADA-Screening sollte nicht als einfache Ja-oder-Nein-Übung betrachtet werden. Sein Wert liegt in der Unterstützung einer besseren Tierauswahl, Gruppenzuordnung und Dateninterpretation.

Für zentrale GLP-Toxikologie oder SchlüsselTK-Studium, sollten Tiere mit starker Baseline-ADA-Reaktivität grundsätzlich gemieden werden. Wenn ausgewaschene Affen verwendet werden müssen, sollte die Begründung wissenschaftlich begründet sein und der ADA-Ausgangsstatus sollte in der Studienakte und im Abschlussbericht klar dokumentiert werden.

Für explorative PK/PD-Studien können Tiere mit geringem{0}}Risiko verwendet werden, während Tiere mit mittlerem-Risiko als Reserve reserviert oder gleichmäßig auf Gruppen verteilt werden können. Tiere mit hohem -Risiko sollten nicht kritischen Dosisgruppen zugeordnet werden, es sei denn, die Studie ist speziell darauf ausgelegt, die Auswirkungen von ADA zu Studienbeginn zu bewerten.

Für Organisationen, die Affen regelmäßig wiederverwenden, wird eine interne Tierimmunologie-Datenbank dringend empfohlen. Diese Datenbank sollte die vorherige biologische Exposition jedes Tieres, die ADA-Historie, das Auswaschintervall, die Grundreaktivität gegenüber neuen Testartikeln und die PK erfassenVerhalten, Sicherheitsbeobachtungen und Wiederverwendungsergebnisse. Im Laufe der Zeit können solche Daten eine evidenzbasiertere Tierauswahl unterstützen und die Unsicherheit bei der Interpretation präklinischer Studien verringern.

Das Baseline-ADA-Screening bei ausgewaschenen Affen hat einen klaren Nutzen, weist jedoch Einschränkungen auf. Die ADA-Ergebnisse von Affen können nicht als direkter Ersatz für die Risikobewertung der Immunogenität beim Menschen verwendet werden. Speziesspezifische Unterschiede in der Immungeschichte, dem Antikörperrepertoire, der Biologie des Fc-Rezeptors, der Komplementaktivität und der Umweltexposition schränken die direkte Übertragung auf den Menschen ein.

Darüber hinaus bedeutet die ADA-Positivität zu Studienbeginn nicht immer, dass ein Tier ungeeignet ist. Einige Signale auf niedrigem{1}}Niveau oder nicht-neutralisierende Signale können begrenzte Auswirkungen auf die Endpunkte der Studie haben. Umgekehrt schließt ein negatives Ausgangsergebnis die Möglichkeit einer behandlungsbedingten ADA während der Studie nicht vollständig aus.

Assayformat, Reagenzienqualität, Cut-Point-Strategie, Medikamententoleranz, Zielinterferenz und Matrixeffekte können sich ebenfalls auf die Ergebnisse auswirken. Aus diesem Grund sollten die ADA-Basisdaten immer zusammen mit der Arzneimittelkonzentration, der pharmakodynamischen Reaktion, klinischen Beobachtungen, Zytokinen, Komplementmarkern, pathologischen Befunden und der Vorgeschichte des Tieres interpretiert werden.

Die Verwendung ausgewaschener Affen in präklinischen Biologikastudien kann wissenschaftlich und ethisch sinnvoll sein, wenn die Tiergeschichte, die Medikamentenclearance und der immunologische Hintergrund ordnungsgemäß kontrolliert werden. Eine alleinige Medikamentenauswaschung reicht jedoch nicht aus. Bei Biologika kann die ADA-Grundreaktivität bestehen bleiben und Auswirkungen auf die Exposition, Pharmakologie, Sicherheitssignale und die Interpretation der Immunogenität haben.

Eine zweckmäßige ADA-Basisscreening-Strategie bietet eine praktische Möglichkeit, ausgewaschene Affen vor der Wiederverwendung zu qualifizieren. Es hilft bei der Identifizierung von Tieren mit hohem-Risiko, unterstützt eine ausgewogene Gruppenzuweisung, verbessert die Dateninterpretation und verringert die Wahrscheinlichkeit irreführender PK-, PD- oder Sicherheitsschlussfolgerungen.

Der geeignetste Ansatz besteht nicht darin, alle ausgewaschenen-Affen abzulehnen, sondern sie im Rahmen eines strukturierten, evidenzbasierten Risikorahmens zu verwenden. Das ADA-Basisscreening sollte daher Teil der Standardbewertung vor der Studie werden, wenn ausgewaschene Affen für die Entwicklung von Biologika in Betracht gezogen werden.

Kontaktieren Sie Prisys Biotech