Parkinson-Krankheitsmodell
Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine komplexe, multisystemische neurodegenerative Erkrankung und die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung weltweit. Die weltweite Prävalenz der Parkinson-Krankheit wird konservativ auf 0,3 % geschätzt, wobei die Inzidenz bei Personen über 60 Jahren um das 5-10-fache zunimmt. Genetische Ursachen oder genetische Risikovarianten erklären 16-36 % davon PD-Fälle, während andere Ursachen Umweltfaktoren und Wechselwirkungen zwischen genetischen und Umweltfaktoren umfassen.
Die charakteristischen Symptome der Parkinson-Krankheit sind motorische Symptome wie Bradykinesie in Kombination mit Ruhetremor, Steifheit oder beidem. Darüber hinaus sind auch nichtmotorische Symptome wie kognitiver Verfall und Schlafstörungen weit verbreitet. Die Pathophysiologie der Parkinson-Krankheit umfasst mehrere Mechanismen, darunter fehlerhafte Synuclein-Aggregation, Dysfunktion von Mitochondrien, Lysosomen oder Vesikeltransport, synaptische Transportprobleme und Neuroinflammation. Diese Mechanismen führen zusammen zu einem beschleunigten neuronalen Tod, der vor allem dopaminerge Neuronen betrifft, und verursachen Schaltkreisstörungen.
Vorteile des NHP-Krankheitsmodells
NHP-PD-Modelle, die derzeit auf Neurotoxizität oder einer durch Virusvektoren vermittelten PD-Pathologie basieren, induzieren typischerweise Parkinson-Symptome und Verhaltensweisen, die denen des Menschen ähneln. Sie bieten entscheidende Vorteile aufgrund der evolutionären Ähnlichkeit von NHP mit Menschen in Bezug auf Größe, Verhalten, Physiologie, Biochemie, Immunfunktion und Gehirnstruktur. Häufig verwendete NHPs wie Makaken weisen Lern-, Kognitions-, emotionale und soziale Fähigkeiten auf und eignen sich daher im Vergleich zu Nagetieren und Schweinen für die Untersuchung sowohl motorischer als auch nichtmotorischer PD-Symptome. Die hohe Ähnlichkeit zwischen NHP und menschlichem Gehirn ermöglicht nicht-invasive, hochauflösende Bildgebungstechniken wie MRT und PET. NHP-PD-Modelle liefern wertvolle Einblicke in die Parkinson-Pathologie und sind für präklinische Arzneimittelstudien von entscheidender Bedeutung, da sie die Lücke zwischen Grundlagenforschung und klinischen Studien am Menschen schließen.
Studiendesign und klinische Endpunkte
•Zeiteffizient, da nur eine einzige Injektion erforderlich ist
•Die Symptome sind stabil und weisen weniger individuelle Unterschiede auf
•Beseitigen Sie systemische Nicht-PD-Toxizität
•MPTP ist neurotoxisch; Tiere müssen während der frühen Modellierung isoliert werden
•Wiederholte Injektionen sind notwendig, um eine spontane Genesung zu verhindern
•Klinische Bewertung: Kurlans Skala
•Verhaltensanalyse:KI-basierte 3D-Verhaltensanalyse
•Test der Feinmotorik: Brinkman-Board-Test, Aufgabe zum Auffinden von Objekten
•Bewertung der Muskelkraft
•Bildgebung: 11C-CFT PET-CT, MRT
•Pathophysiologie: Tyrosinhydroxylase-Immunreaktivität (TH-ir; ein dopaminerger neuronaler Marker)
•Schlaf-Wach-Zyklen
•Bewegungsaktivität
•Medikamenteninduzierte Rotationsreaktion
•Klassische positive medikamentöse Behandlung: L-DOPA
•Kognitionstest: DMTS-Aufgabe
•Neurochemische Analyse: HPLC für DA und seine Metaboliten
Eckergebnis und Zahlenlegende
KI-basierte 3D-Verhaltensanalyse von 1-stündigen Videosegmenten zu unterschiedlichen Zeitpunkten für 3 Tiere. Die PD-Modellierung zeigt eine verringerte grobmotorische Frequenz (z. B. Klettern, Fallen) und Kopfbewegungsfrequenz (z. B. Heben, Senken) im Vergleich zum Ausgangswert (graue Schattierung).
Quantitative Analyseergebnisse der SUVR der radioaktiven Aufnahme des striatalen Dopamintransporters (DAT) für die ipsilaterale (orange) und kontralaterale (blau) Hemisphäre zu verschiedenen Zeitpunkten mittels 11C-CFT-PET-CT. Repräsentative Aufnahmebilder in der Baseline- und PD-Modellierung.
Kontaktzeit für jeden Schlitz im Brinkman-Board-Test zu unterschiedlichen Zeitpunkten für die kontralaterale Hand (blau) und die ipsilaterale Hand (orange). Die statistischen Vergleiche zwischen den beiden Händen in jeder Sitzung wurden mithilfe des nichtparametrischen Mann-Whitney-Tests durchgeführt. Mittelwert ± SEM. ns, nicht signifikant,***p<0.001.
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