Gerinnungsfaktor XI (FXI) ist ein Enzym, das an der Bildung von Blutgerinnseln beteiligt ist und durch Faktor XIIa (FXIIa) und Thrombin reguliert wird. Eine übermäßige Aktivierung von FXI kann zu thrombotischen Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall und Venenthrombose führen. Daher ist FXI ein potenzielles Antikoagulationsziel für Medikamente, das Thrombosen mit geringem Blutungsrisiko verhindern und behandeln kann.
Kürzlich berichtete ein in der Zeitschrift Nature Medicine veröffentlichter wissenschaftlicher Artikel über die Entdeckung eines neuartigen Antikörpers gegen FXI, BJTJ-1837, der die Aktivierung von FXI effizient blockieren und starke anti-koagulations- und antithrombotische Wirkungen zeigen kann, ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen. Die Autoren des Papiers stammen von Beijing TUO JIE Biopharmaceutical Co Ltd (BJTJ Biotech) und dem Dritten Krankenhaus der Peking-Universität.
In diesem Dokument stellte Prisys als professionelles Auftragsforschungsunternehmen (CRO) hochwertige Tierversuchsdienstleistungen für BJTJ-1837 bereit. Prisys befolgte die CFDA/AAALAC-Richtlinien und die IACUC-Standards, um die Einhaltung und Menschlichkeit der Tierversuche sicherzustellen.Prisys führte folgende Tierversuche durch:
Auswirkungen von FXI-Antikörpern auf aPTT, PT und TGA in menschlichem Plasma. (A) Auswirkungen von BJTJ-1837 (n=3), MAA868 (n=2), AB023 (n=2) und BAY-1213790 (n=2) auf aPTT in menschlichem Plasma. Menschliches Plasma wurde mit unterschiedlichen Konzentrationen an Antikörpern oder PBS 3 Minuten lang bei 37 Grad inkubiert. Zur Messung wurden aPTT-Reagenzien zugegeben und die Gerinnungszeit bestimmt. Für die Datenanalyse wurde die aPTT der PBS-Gruppe als 100 % definiert und die Endkonzentrationen der Antikörper wurden gegen die relative aPTT aufgetragen.∗P < .05,∗∗P < .01, vs. BJTJ-1837. (B) Auswirkungen von BJTJ-1837 (n=2), MAA868 (n=1), AB023 (n=2) und BAY-1213790 (n=3) bei einer Konzentration von 50 µg/ml (außer 33 µg/ml für BAY-1213790) auf PT im menschlichen Plasma. Zur Messung wurden PT-Reagenzien zugegeben und die Gerinnungszeit bestimmt. Für die Datenanalyse wurde der PT der PBS-Gruppe als 100 % definiert. Die dargestellten Daten bedeuten ± SEM. (C) Die dosisabhängige Wirkung von BJTJ-1837 auf die Hemmung der Thrombinbildung. Im Assay wurde die Thrombinbildung durch niedrige Konzentrationen des Gewebefaktors ausgelöst und die Thrombinaktivität wurde durch Zugabe von fluorogenem Substrat zum Plasma gemessen. Der IC50 von BJTJ-1837 betrug 4,14 µg/ml. aPTT, aktivierte partielle Thromboplastinzeit; F, Faktor; PBS, phosphatgepufferte Kochsalzlösung; PT, Prothrombinzeit; TGA, Thrombin-Erzeugungsassay.
Arterielles venöses Shunt-Thrombosemodell (AV-Shunt):Dieses Modell ist ein Goldstandardmodell zur Bewertung der antithrombotischen Wirkung von Arzneimitteln, indem bei Javaneraffen ein künstlicher arterieller venöser Shunt-Kreislauf eingerichtet und beobachtet wird, ob sich im Kreislauf ein Thrombus bildet. Prisys nutzte dieses Modell, um die Wirkung von BJTJ-1837 in verschiedenen Dosen auf die AV-Shunt-Thrombusbildung bei Javaneraffen zu testen und sie mit auf dem Markt erhältlichen Antikoagulationsmedikamenten zu vergleichen. Die Ergebnisse zeigten, dass BJTJ-1837 das Gewicht des AV-Shunt-Thrombus signifikant reduzieren und die Blutungszeit dosisabhängig verlängern konnte. Im Vergleich zu anderen gerinnungshemmenden Medikamenten hatte BJTJ-1837 eine stärkere antithrombotische Wirkung und ein geringeres Blutungsrisiko.
Messung der Blutungszeit:Bei dieser Methode handelt es sich um eine gängige Methode zur Beurteilung der Blutungsneigung und der hämostatischen Funktion, indem eine Wunde in Standardgröße-am Schwanz oder Ohr des Tieres geschnitten und die Blutungszeit der Wunde beobachtet wird. Prisys nutzte diese Methode, um die Auswirkungen von BJTJ-1837 in unterschiedlichen Dosen auf die Blutungszeit bei Javaneraffen zu testen und sie mit auf dem Markt erhältlichen Antikoagulationsmedikamenten zu vergleichen. Die Ergebnisse zeigten, dass BJTJ-1837 die Blutungszeit dosisabhängig verlängern konnte, die Verlängerung war jedoch gering und es traten keine schweren oder tödlichen Blutungen auf. Im Vergleich zu anderen gerinnungshemmenden Medikamenten wies BJTJ-1837 eine bessere Sicherheit und Kontrollierbarkeit auf.
BJTJ-1837 zeigte Wirksamkeit und Sicherheit in einer Studie zur subakuten Toxizität an Javaneraffen. Zwei Affen (aus der 1,5 mg/kg- und der 3 mg/kg-Gruppe nach einem Monat Waschperiode) erhielten zweimal 30 mg/kg an Tag 1 und Tag 14. aPTT (A) und PT (B) wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemessen. Die Blutproben wurden mit einem Vakuum-Blutentnahmeröhrchen, das Trinatriumcitrat enthielt, zu den angegebenen Zeitpunkten nach der Antikörperdosierung gesammelt. Die Proben wurden 15 Minuten lang bei Raumtemperatur mit 1500 g zentrifugiert und Plasma wurde für Tests gesammelt. Für die Datenanalyse wurde die aPTT oder PT der Vordosis als 100 % definiert. Die Werte waren Mittelwerte ± SEM.∗P < 0,05 vs. Kontrolle. aPTT, aktivierte partielle Thromboplastinzeit; ns, nicht signifikant; PT, Prothrombinzeit
Histopathologische Analyse:Bei dieser Methode handelt es sich um eine Methode zur Bewertung der potenziellen Toxizität und Schädigung von Tierorganen und -geweben durch Medikamente. Dabei werden die Tierkadaver zerlegt, verschiedene Organe und Gewebe entnommen, Schnitte angefertigt und mikroskopische Beobachtungen und Färbungen durchgeführt. Prisys verwendete diese Methode, um eine histopathologische Analyse der BJTJ-1837-Behandlungsgruppe und der Kontrollgruppe von Javaneraffen durchzuführen und sie mit auf dem Markt erhältlichen Antikoagulationsmedikamenten zu vergleichen. Die Ergebnisse zeigten, dass BJTJ-1837 keine offensichtliche Anomalie oder Schädigung eines Organs oder Gewebes verursachte. Im Vergleich zu anderen gerinnungshemmenden Arzneimitteln wies BJTJ-1837 eine geringere Toxizität und Nebenwirkungen auf.
Zusammenfassend:Prisys stellte für BJTJ-1837 einen qualitativ hochwertigen Tierversuchsdienst bereit, der zuverlässige Daten und Beweise für die Bewertung seiner anti-koagulations- und antithrombotischen Wirkung lieferte.Prisys verfügt über umfangreiche Erfahrung und ein professionelles Team im Bereich Tierversuche, das seinen Kunden einen effizienten, qualitativ hochwertigen und kostengünstigen{1}}Tierversuchsservice bieten kann. Prisys freut sich auf die Zusammenarbeit mit weiteren biopharmazeutischen Unternehmen, um gemeinsam die Forschung, Entwicklung und Vermarktung neuer Medikamente voranzutreiben.
BJTJ-1837, ein neuartiger FXI-Aktivierungsblocker-Antikörper,https://doi.org/10.1016/j.rpth.2023.100067
