Warum Tiermodelle bei der Arzneimittelentwicklung erfolgreich sind oder scheitern

Bei der Entwicklung onkologischer Medikamente gibt es ein bekanntes Problem. Ein Kandidat kann Tumore in einem Tiermodell verkleinern, eine saubere Dosis-Wirkungs-Wirkung zeigen und sein Ziel bei jedem molekularen Test erreichen und dann bei Patienten fast nichts bewirken.

Wenn das passiert, ist das Modell selten das ganze Problem. Häufiger stimmte die Frage, die dem Modell gestellt wurde, nicht mit dem überein, was das Modell tatsächlich zeigen konnte.

Tiermodelle sind keine kleinen Versionen menschlichen Krebses. Dabei handelt es sich um experimentelle Systeme, die darauf ausgelegt sind, einige ausgewählte Merkmale der Krankheit zu reproduzieren. Ein Modell ist nur so nützlich wie die Übereinstimmung zwischen dem, was es bewahrt, und dem, wovon die therapeutische Hypothese abhängt.

Die entscheidende Frage lautet also nicht: „Sieht dieses Modell aus wie menschlicher Krebs?“ Die Frage lautet: „Behält dieses Modell die Biologie bei, die darüber entscheidet, ob dieses Medikament wirken soll?“

Krebs ist keine einzelne Krankheit. Zwei Tumoren desselben Organs können sich hinsichtlich Mutationen, Signalübertragung, Stroma, Gefäßsystem, Immuninfiltrat und Arzneimittelempfindlichkeit unterscheiden. Was ein Modell vorhersagen kann, hängt davon ab, welche dieser Merkmale es reproduziert.

Ein Modell mit starker Target-Expression kann perfekt sein, um zu zeigen, dass ein Medikament sein Target bindet, und unbrauchbar für die Vorhersage einer Reaktion, wenn der Downstream-Signalweg, die Blutversorgung oder der Immunkontext falsch sind.

Diese Unterscheidung ist für gezielte Therapien am wichtigsten. Der erste Schritt besteht darin, zu zeigen, dass ein Medikament sein Ziel angreift. Ob das Blockieren dieses Ziels die Krankheit verändert, ist eine separate Frage und muss in einem System gestellt werden, in dem die Antwort etwas bedeutet.

Sunitinib macht dies konkret. Es handelt sich um einen Multi-Target-Tyrosinkinase-Inhibitor mit anti-angiogener Wirkung. In neuroendokrinen Tumormodellen der Bauchspeicheldrüse, bei denen das VEGF--gesteuerte Gefäßsystem für die Biologie des Tumors von zentraler Bedeutung ist, funktionierte es gut. In Modellen für duktales Adenokarzinom des Pankreas, bei denen dichtes Stroma und abnormale Gefäße eine andere Umgebung schaffen, scheiterte dieselbe Idee weitgehend.

Gleiches Medikament, gleicher Mechanismus, unterschiedlicher Krankheitskontext. Ein Modell kann die tatsächliche Arzneimittelaktivität zeigen und dennoch nichts darüber sagen, wo diese Aktivität bei Patienten von Bedeutung sein wird.

Daher sollte die Modellauswahl vom Wirkmechanismus und der Biologie ausgehen, von der erwartet wird, dass sie die Reaktion auslöst. Der Tumortyp allein reicht nicht aus, um weiterzumachen.

Ein zweiter häufiger Fehler besteht darin, anzunehmen, dass die Zielexpression mit der Arzneimittelsensitivität übereinstimmt.

Cetuximab ist der klassische Fall. Der EGFR-Ausdruck sagt Ihnen, dass das Ziel vorhanden ist. Es sagt Ihnen nicht, ob die Blockierung von EGFR den Tumor verlangsamt. Bei Darmkrebs war der KRAS-Mutationsstatus ausschlaggebend für das Ansprechen. Wenn KRAS konstitutiv aktiv ist, ändert sich kaum etwas, wenn das Signal stromaufwärts am EGFR abgeschaltet wird.

Das Problem ist nicht spezifisch für EGFR. Für jedes gezielte Programm sollte ein Modell durch das dem Ziel nachgeschaltete Netzwerk charakterisiert werden, nicht nur durch das Ziel selbst: die Mutationen, die Signalwegaktivität, den Biomarkerstatus, die Rezeptorniveaus, die die Bindung mit der Wirkung verbinden.

Ein Medikament kann sein Ziel angreifen und es trotzdem nicht schaffen, den Weg oder den Tumor zu bewegen.

Bei diesen Grenzwerten geht es nicht nur um die Wirksamkeit. Auch die Sicherheitsübersetzung bricht zusammen, meist aufgrund von Artenunterschieden.

TGN1412 ist der Fall, den jeder zitiert. Der Anti--CD28-Antikörper bestand umfangreiche präklinische Tests und verursachte dann bei gesunden Probanden eine schwere Zytokinfreisetzungsreaktion. Biologische Ähnlichkeit zwischen Arten ist keine biologische Äquivalenz.

Bei immunmodulierenden Therapien wie Agonisten, Bispezifika und Zelltherapien unterscheiden sich die Rezeptorexpression, die Immunzellpopulationen und die Aktivierungsschwellen zwischen den Arten, und diese Unterschiede können Risiken verbergen. Ein Modell für ein solches Programm sollte gewählt werden, weil die relevante Pharmakologie erhalten bleibt, und nicht, weil die Art im Allgemeinen menschlich aussieht.

Die praktische Antwort besteht darin, nicht mehr nach dem besten Modell zu suchen.

Unterschiedliche Systeme beantworten unterschiedliche Fragen. Frühe Modelle bestätigen den Mechanismus und ordnen Verbindungen ein. In-vivo-Wirksamkeitsmodelle testen Pharmakologie, Exposition-Reaktion, Biomarker und Verlauf. Wo artenspezifische Pharmakologie oder menschliche Relevanz die offene Frage ist,NHPsoder anderetranslatorischSysteme fügen hinzu, was Nagetiere nicht können.

Eine typische Kette könnte wie folgt lauten: mechanistische Modelle → Wirksamkeitsmodelle →PK/PDCharakterisierung → Biomarker-Bewertung → translationale Artenbewertung.

Jeder Link beseitigt eine andere Unsicherheit. Das Ziel ist nicht ein Modell, das alles kann. Es ist ein Programm, das die für die Klinik wichtigen Unbekannten immer weiter einschränkt.

Das Tumorvolumen ist ein Standardendpunkt und selten ausreichend.

Eine bessere Studie fragt mehrere Dinge gleichzeitig. Ist die Belichtung im Modell hoch genug, um den beabsichtigten Effekt zu unterstützen? Ist das Ziel bei dieser Belichtung tatsächlich angegriffen? Führt das Engagement zu der erwarteten nachgelagerten Veränderung? Kann ein molekularer bzwBildgebungTrennt ein Biomarker Responder von Non{0}}Respondern? Verfügt das Modell über die relevanten Genetik-, Stroma-, Gefäßsystem- und Immunkontexte? Hält der Effekt über die Zeit an oder handelt es sich nur um einen frühen Wachstumsrückgang?

Dies ist vor allem bei Therapien von Bedeutung, deren Nutzen nicht durch Schrumpfung aufgefangen wird. Immuntherapien wirken durch Immuninfiltration und -aktivierung; Anti-Angiogenika können die Gefäßstruktur verändern, lange bevor sich das Volumen verändert. Bildgebende Verfahren und molekulare Biomarker erfassen, was ein Messschieber nicht erfassen kann.

Nicht-menschliche Primatensind kein universelles onkologisches Modell, und die Nähe zum Menschen auf dem Evolutionsbaum ist kein Grund, sie zu verwenden.

Sie verdienen ihren Platz, wenn die Frage von der Biologie abhängt, die Nagetiere nicht reproduzieren: Pharmakologie, systemische Physiologie, Immunbiologie, PK/PD oder Verfahren, die die Klinik widerspiegeln. Ihre Größe ermöglicht auch Längsschnittarbeiten wie Serienbildgebung und wiederholte Probenentnahme, die kleine Tiere nicht unterstützen können. Die Bildgebungsplattform von Prisys (MRT, CT, PET-CT, DSA) ist genau für diese Art von wiederholten, klinisch vergleichbaren Messungen konzipiert.

Der entscheidende Faktor ist immer noch die mechanistische Relevanz. Eine NHP-Studie lohnt sich, wenn die Wechselwirkung und der Signalweg des Medikaments- erhalten bleiben und die Frage nicht in einem einfacheren System beantwortet werden kann.

Ein präklinisches Onkologieprogramm kann anhand von vier Fragen organisiert werden.

1. Interagiert das Medikament mit dem beabsichtigten Ziel? Zellulare und molekular definierte Systeme beantworten diese Frage.. 2. Erzeugt diese Interaktion die erwartete Biologie? Dies beantworten krankheitsrelevante In-vivo-Modelle. 3. Was treibt die Reaktion oder Resistenz an? Genetik, Biomarker, Immunkontext, Stroma, Exposition: die Variablen, die erklären, warum eine Behandlung in einem Modell funktioniert und in einem anderen nicht.. 4. Wie gut übertragen sich die Ergebnisse auf den Menschen? PK/PD-Beziehungen, Biomarkerdaten, Spezieskreuzreaktivität, Bildgebung und, sofern gerechtfertigt, NHP-Studien beeinflussen die Dosisauswahl und das klinische Risiko.

Dies verschiebt die Diskussion von „Ist das Modell gut?“ zu „Gibt uns das Modell, was die nächste Entscheidung braucht?“

Kein einzelner Modelltyp wird dies tragen. Vertrauen entsteht durch die Kombination von Beweisen.

Für CROs und Entwickler bedeutet das, Krankheitsmodelle mit quantitativer Pharmakologie, Biomarker-Analyse und Bildgebung zu verknüpfen, mit NHP-Studien, wo sie etwas hinzufügen.Prisys Biotechfunktioniert auf diese Weise: NHP-Krankheitsmodelle, verknüpft mit PK/PD-Bewertung, Biomarker-Analyse, Pathologie und klinisch{0}äquivalenter Bildgebung, in speziellen Einrichtungen mit wissenschaftlichem und veterinärmedizinischem Personal.

Es geht nicht um ein weiteres positives präklinisches Ergebnis. Es handelt sich um eine Beweiskette, bei der jedes Experiment eine definierte Unsicherheit zurückzieht.

Der schwierige Teil der Entwicklung onkologischer Medikamente ist nicht der Mangel an Tiermodellen. Es wird eine klinische Frage an ein Modell gestellt, die keine Antwort enthält.

Sunitinib, Cetuximab und TGN1412 zeigen drei Versionen desselben Fehlers: falscher Krankheitskontext, falscher molekularer Kontext, falsche Spezies.

Die Lösung ist prozedural. Beginnen Sie mit dem Mechanismus, arbeiten Sie sich zurück zum Modell und bauen Sie die Evidenzkette Glied für Glied auf: Engagement, Pharmakodynamik, Wirksamkeit, Biomarker, PK/PD, Sicherheit, klinische Relevanz. Wenn Sie das tun, ist die präklinische Arbeit nicht mehr nur eine Suche nach positiven Ergebnissen, sondern wird zu einer Möglichkeit, die Probleme zu finden, solange sie noch kostengünstig zu beheben sind.

Kontaktieren Sie Prisys Biotech