PBPK vs. Kompartimentelle Modelle: Warum PBPK wichtig ist

Die Modellierung der physiologisch basierten Pharmakokinetik (PBPK) ist zu einem immer wichtigeren Bestandteil der modernen Arzneimittelentwicklung geworden. Dennoch wird sein Wert manchmal auf zwei einfache Behauptungen reduziert: PBPK sei genauer oder die Regulierungsbehörden akzeptieren es zunehmend.

Keine der Erklärungen erfasst vollständig, warum PBPK nützlich ist.

Herkömmliche Kompartimentmodelle sind äußerst effektiv zur Beschreibung beobachteter pharmakokinetischer Daten. Ihre größte Einschränkung besteht darin, dass sie in erster Linie datengesteuert sind: Parameter werden aus gemessenen Konzentrations-Zeit-Profilen geschätzt, und das Modell ist im Allgemeinen innerhalb der durch diese Daten dargestellten physiologischen und Dosierungsbedingungen am zuverlässigsten.

Die Arzneimittelentwicklung erfordert jedoch häufig Entscheidungen, die über den verfügbaren klinischen Datensatz hinausgehen. Wie sollte die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion angepasst werden? Welche Exposition ist bei pädiatrischen Populationen zu erwarten? Könnte ein gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel eine klinisch relevante Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung (DDI) verursachen? Wie könnten Lebensmittel die Exposition verändern?

Das sind Extrapolationsfragen. Hier bietet PBPK einen grundlegend anderen Ansatz.

Ein traditionelles Kompartimentmodell stellt den Körper als eine kleine Anzahl mathematischer Kompartimente dar. Parameter wie Clearance (CL), Verteilungsvolumen (Vd), Absorptionsratenkonstante (Ka) und Eliminationsratenkonstante (ke) werden aus pharmakokinetischen Beobachtungen geschätzt.

Dieser Ansatz ist relativ schnell, statistisch nachvollziehbar und für die Beschreibung von PK-Profilen gut etabliert. Es bleibt ein wesentliches Instrument für die klinische pharmakokinetische Analyse.

Seine Einschränkung ist keine schlechte Passform. Tatsächlich kann ein Kompartimentmodell beobachtete Konzentrations-Zeit-Daten sehr gut beschreiben. Das Problem entsteht, wenn das Modell zur Beantwortung von Fragen außerhalb der Bedingungen verwendet wird, anhand derer seine Parameter geschätzt wurden.

Wenn beispielsweise ein Medikament bei gesunden Probanden eine AUC von 1.000 ng·h/ml und bei Patienten mit Leberfunktionsstörung eine AUC von 2.500 ng·h/ml erzeugt, kann ein Kompartimentmodell den beobachteten Unterschied beschreiben. Es bietet jedoch keine mechanistische Grundlage für die Vorhersage dieser Veränderung vor der Durchführung der klinischen Studie.

Die PBPK-Modellierung verfolgt einen anderen Ansatz. Der Modellaufbau basiert dabei auf physiologischen und anatomischen Merkmalenmedikamentenspezifische-Parameterwerden aus Quellen wie In-vitro-Experimenten, Literatur und physiologischen Datenbanken abgeleitet. Klinische PK-Daten werden dann hauptsächlich zur Modellverifizierung und nicht nur zur Schätzung jedes Modellparameters verwendet.

Die grundlegende Unterscheidung lässt sich daher wie folgt zusammenfassen:

Der entscheidende Punkt ist, dass PBPK nicht einfach als eine kompliziertere Methode zur Anpassung einer Konzentrations-Zeit-Kurve betrachtet werden sollte. Sein Hauptwert liegt in der Fähigkeit, Arzneimitteleigenschaften mit physiologischen Prozessen zu verknüpfen und diesen Rahmen zur Erforschung von Erkrankungen zu nutzen, für die direkte klinische Daten möglicherweise begrenzt sind.

Die stärkste Anwendung von PBPK ist die Extrapolation über physiologische, pathologische und Behandlungszustände hinweg.

Ein mechanistisches PBPK-Modell kann Veränderungen des Leberblutflusses, der Enzymhäufigkeit, des Körpergewichts, des Alters, der Organfunktion und anderer physiologischer Variablen berücksichtigen. Dadurch ist es möglich, Szenarien wie Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, pädiatrische Bevölkerungsgruppen, Fettleibigkeit und pharmakogenetische Unterschiede zu simulieren.

PBPK kann auch zur Bewertung alternativer Dosierungsbedingungen verwendet werden. Beispielsweise kann ein validiertes Modell die Extrapolation von einer Einzeldosis auf eine Mehrfachdosis oder von einer Formulierung oder einem Freisetzungsprofil auf eine andere unterstützen.

Eine weitere wichtige Anwendung ist die Beurteilung von Arzneimittelwechselwirkungen. Je nach Medikament und Mechanismus können PBPK-Modelle den CYP-vermittelten Metabolismus, Transportereffekte wie P-Glykoprotein (P-gp) und OATP sowie die Hemmung und Induktion von Enzymen oder Transportern umfassen.

Diese mechanistische Struktur ist besonders wertvoll, wenn es bei der Frage nicht nur darum geht, was in einer klinischen Studie passiert ist, sondern auch darum, warum es passiert ist und was unter anderen physiologischen Bedingungen oder Behandlungsbedingungen passieren kann.

Die regulatorische Rolle von PBPK hat sich im letzten Jahrzehnt erheblich weiterentwickelt.

Die Leitlinien der FDA zu PBPK aus dem Jahr 2018 analysieren etablierte Erwartungen an Modellformat, Inhalt und Verifizierung, insbesondere für DDI-Anwendungen. Anschließend weitete die FDA ihre Überlegungen zu PBPK auf biopharmazeutische Anwendungen aus, einschließlich Lebensmitteleffekten, Formulierungsänderungen und bestimmten Fragen im Zusammenhang mit Biowaiver-. ICH M12 hat PBPK-Ansätze weiter in den breiteren Rahmen für Arzneimittelwechselwirkungsstudien integriert.

Dem für diesen Artikel untersuchten Quellenmaterial zufolge wurde PBPK in 65 von 245 geprüften neuen Arzneimittelanträgen oder Biologika-Lizenzanträgen zwischen 2020 und 2024 als Schlüsselnachweis verwendet, wobei DDI den dominierenden Anwendungsbereich darstellte. Zu den weiteren Anwendungen gehörten Organbeeinträchtigungen, Arzneimittel-Gen-Wechselwirkungen, pädiatrische Entwicklung, Auswirkungen auf Nahrungsmittel und Fragen zur Absorption-.

Allerdings sollte die behördliche Akzeptanz nicht als automatischer Ersatz für klinische Studien interpretiert werden. Die beabsichtigte regulatorische Verwendung bestimmt das erforderliche Maß an Modellqualifizierung und -verifizierung.

Ein PBPK-Modell bietet möglicherweise qualitative mechanistische Unterstützung, reicht jedoch nicht aus, um einen quantitativen Biowaiver zu rechtfertigen. Bei Anträgen, die eine Befreiung von klinischen Studien beinhalten, muss das Modell für den spezifischen Verwendungszweck und die zu bewertenden Bedingungen angemessen validiert werden.

Diese Unterscheidung ist bei der Entwicklung einer PBPK-Strategie wichtig: Das Modell sollte auf einer klar definierten Regulierungs- oder Entwicklungsfrage basieren und nicht als Allzweckmodell ohne spezifischen Entscheidungskontext aufgebaut sein.

Die Entwicklungsgeschichte von Venetoclax ist ein nützliches Beispiel dafür, wie die PBPK-Modellierung Informationen liefern kann, die die herkömmliche PK-Modellierung nicht liefern kann.

Venetoclax ist ein BCL-2-Inhibitor mit geringer Löslichkeit und Permeabilität und ausgeprägter Nahrungswirkung. Die Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit kann die Exposition um ein Vielfaches erhöhen. Die herkömmliche kompartimentelle PK-Analyse kann die beobachtete Änderung der AUC charakterisieren, sie kann jedoch nicht die zugrunde liegenden Absorptionsmechanismen erklären oder vorhersagen, wie sich Änderungen in der Formulierung auf die Lebensmittelwirkung auswirken können.

Ein mechanistischer PBPK-Ansatz unter Verwendung des GastroPlus ACAT-Absorptionsmodells berücksichtigte Informationen wie Auflösung, logP, pKa und gallenbezogene physiologische Faktoren. Das Modell war in der Lage, das Ausmaß des Lebensmitteleffekts zu reproduzieren und Unterschiede im Zusammenhang mit Formulierungs- und Absorptionsbedingungen zu untersuchen.

Die Bedeutung dieses Beispiels besteht nicht darin, dass PBPK eine bessere Anpassung an vorhandene Daten ergab. Vielmehr lieferte das mechanistische Modell einen Rahmen für das Verständnis, wie physiologische Faktoren wie die Gallensekretion und die Magenentleerung die Arzneimittelaufnahme und -exposition beeinflussen könnten. Nachfolgende Arbeiten erweiterten diesen Ansatz auf die präklinische Vorhersage von Nahrungsmitteleffekten und zeigten, wie PBPK möglicherweise einige Entwicklungsfragen früher im Arzneimittelentwicklungsprozess verschieben kann.

Der Wert eines PBPK-Modells hängt stark davon ab, wie es konstruiert und verifiziert wird.

Ein häufiger Fehler besteht darin, PBPK als fortgeschritten zu behandelnKompartimentmodellund schätzen Sie wichtige mechanistische Parameter direkt aus klinischen PK-Daten. Beispielsweise sollten Parameter wie die intrinsische Clearance (CLint), Km oder die ungebundene Fraktion (fu) durch unabhängige mechanistische Informationen gestützt werden und nicht einfach angepasst werden, bis der klinische Datensatz angepasst ist.

Wenn die Parameter effektiv aus denselben klinischen Daten abgeleitet werden, die das Modell anschließend zur Vorhersage verwendet, hat das Modell möglicherweise nur einen begrenzten Wert für die Extrapolation. Wie der Quellartikel betont, sollte ein PBPK-Modell seine mechanistische Grundlage beibehalten, anstatt einfach eine physiologische Struktur um empirisch angepasste Parameter herum zu platzieren.

Die Modellierung von Lebensmitteleffekten veranschaulicht eine weitere potenzielle Fehlerquelle. Lebensmitteleffekte lassen sich nicht unbedingt durch eine einzige Änderung des Magen-pH-Werts erklären. Magenentleerung, Gallensäuresekretion, Darmtransport, CYP3A4- oder P-gp-Aktivität und Lymphabsorption können je nach Verbindung alle dazu beitragen. Ein Modell, das relevante Mechanismen ausschließt, kann einen Datensatz reproduzieren, einen anderen physiologischen Zustand jedoch nicht vorhersagen.

Aus diesem Grund sollte die PBPK-Entwicklung mit der Frage beginnen, die das Modell beantworten soll. Die erforderlichen Parameter, Annahmen, Verifizierungsdatensätze und die Modellkomplexität sollten dann anhand der beabsichtigten Verwendung bestimmt werden.

PBPK ist am wertvollsten, wenn es sich um eine spezifische Entwicklungsentscheidung handelt, die durch vorhandene klinische Daten allein nicht ausreichend beantwortet werden kann.

Bei einem Programm kann die DDI-Vorhersage Priorität haben. Zum anderen kann es sich um eine Leberfunktionsstörung, eine pädiatrische Extrapolation, einen Lebensmitteleffekt, eine Formulierungsentwicklung oder die Unterstützung eines Zulassungsantrags handeln.

Ein Modell, das um eine definierte Frage herum entworfen wurde, kann seinen Entwicklungs- und Validierungsaufwand auf die Mechanismen konzentrieren, die am wichtigsten sind. Im Gegensatz dazu kann der Versuch, ein unnötig umfassendes Modell zu erstellen, die Komplexität erhöhen, ohne seinen Nutzen für die eigentliche Entwicklungsentscheidung zu verbessern.

Dies ist auch der Grund, warum PBPK und traditionelle kompartimentelle PK-Modelle nicht als konkurrierende Methoden betrachtet werden sollten. Sie beantworten unterschiedliche Fragen und können sich innerhalb desselben Entwicklungsprogramms ergänzen.

Kompartimentmodelle sind nach wie vor äußerst effektiv zur Beschreibung der beobachteten PK und zur Schätzung expositionsbezogener Parameter. PBPK erweitert die Analyse, indem es einen mechanistischen Rahmen für die Extrapolation über den ursprünglichen Datensatz hinaus bereitstellt.

Neben neuen experimentellen und rechnerischen Ansätzen entwickelt sich auch die PBPK-Modellierung weiter. Das Quellenmaterial verdeutlicht das zunehmende Interesse an der durch maschinelles Lernen-Lernen-unterstützten Abschätzung von Arzneimitteleigenschaften und der Verwendung von Organoiden und mikrophysiologischen Systemen (MPS), um physiologisch relevantere In-vitro-Eingaben zu generieren.

Diese Entwicklungen können die Qualität und Verfügbarkeit von Modellparametern verbessern, sie ändern jedoch nichts am zentralen Prinzip von PBPK: Das Modell muss mechanistisch begründet, angemessen verifiziert und mit einer klar definierten Entwicklungsfrage verknüpft bleiben.

Für Arzneimittelentwickler stellt sich daher nicht die praktische Frage, ob PBPK ausgefeilter ist als ein Kompartimentmodell. Die sinnvollere Frage ist, ob ein mechanistisches Modell eine zuverlässige Antwort auf eine Entscheidung liefern kann, die mit den verfügbaren Daten nicht angemessen beantwortet werden kann.

Hier hat PBPK seinen größten Wertmodernes DMPKund modellbasierte-Arzneimittelentwicklung.

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