Die nicht-invasive Bildgebung fügt Leberstudien an nichtmenschlichen Primaten (NHP) eine Längsschnittdimension hinzu, die verschiedenen MRT-Techniken messen jedoch unterschiedliche biologische Merkmale. Der mittels MRT abgeleitete Protonendichte-Fettanteil (MRI-PDFF) schätzt den Anteil mobiler Protonen, der Fett zuzuordnen ist, im Verhältnis zum kombinierten Fett- und Wassersignal. Es quantifiziert die Lebersteatose; Es misst kein Kollagen oderFibrosedirekt.Leberbiopsiestellt Gewebe für die histopathologische Beurteilung bereit, einschließlich der Stadieneinteilung der Fibrose, entnimmt jedoch nur einen kleinen Teil des Organs.
Bei einer Fibrose-Frage ist das interessierende bildgebende Maß ein fibroseorientiertes Maß, wie z. B. die MRE-abgeleitete Lebersteifheit oder das MRT-abgeleitete extrazelluläre Volumen (ECV), das zusammen mit der Biopsie gemessen wird. PDFF ergänzt diese Endpunkte, wenn Steatose Teil des Modells oder der Behandlungshypothese ist.
Passen Sie die Bildgebungsmethode an den Endpunkt an
MRT-PDFF ist ein quantitatives Maß für Leberfett. Es ist nützlich bei ernährungsbedingten und anderen Erkrankungensteatotische Lebermodellewenn in der Studie gefragt wird, ob sich das Leberfett im Laufe der Zeit oder als Reaktion auf einen Eingriff verändert. Eine Änderung des PDFF bedeutet eine Änderung des gemessenen Fettanteils. Für sich genommen ist dies kein Beweis dafür, dass sich die Fibrose zurückgebildet hat oder fortgeschritten ist.
MRE schätzt die Gewebesteifigkeit anhand der Ausbreitung mechanisch induzierter Scherwellen. Lebersteifheit ist mit Fibrose verbunden, die Messung erfolgt jedoch indirekt und wird auch von anderen Faktoren wie Entzündung, Stauung, Cholestase, Aufnahmebedingungen und technischer Qualität beeinflusst. Beim MRT-abgeleiteten ECV handelt es sich um einen anderen Parameter, der im Allgemeinen aus T1-Messungen vor und nach der Kontrastmittelgabe mit Hämatokritkorrektur berechnet wird. Die beiden Methoden sind nicht austauschbar.
Die Biopsie ermöglicht die direkte Untersuchung der Gewebeprobe. Abhängig vom Protokoll meldet die Pathologie das Fibrosestadium, Steatose, Entzündung, Hepatozyten-Ballonbildung, Gallengangsveränderungen und andere Merkmale. Die Histologie entnimmt nur einen kleinen Teil des Organs, nicht die gesamte Leber, und der Ort der Probenahme, die Eignung der Probe, die Färbung, die Bewertungsmethode und die Variabilität des Lesegeräts wirken sich alle auf das Ergebnis aus. In NHP-Studien muss die wiederholte Probenahme auch im Hinblick auf das Wohlergehen der Tiere, den Verfahrensaufwand und den wissenschaftlichen Wert der Informationen gerechtfertigt sein.
Die Methoden unterscheiden sich darin, was sie messen und wie die Ergebnisse zu interpretieren sind:
- MRT-PDFFmisst den Leberfettanteil. Es quantifiziert die Steatose und ihre Veränderung im Laufe der Zeit; es quantifiziert die Fibrose nicht direkt.
- MREschätzt die durch Scherwellen abgeleitete Gewebesteifigkeit. Sofern validiert, kann es die nicht-invasive Fibrosebeurteilung unterstützen, die Steifheit ist jedoch indirekt und wird auch von nicht-fibrotischen Faktoren beeinflusst.
- MRT-ECVschätzt den kontrastverstärkten extrazellulären Volumenanteil. Die Verwendung zur Fibrosebeurteilung ist protokollspezifisch und erfordert eine Validierung. Sie ist nicht mit MRE austauschbar.
- Biopsie mit Histologiecharakterisiert Merkmale im entnommenen Lebergewebe, einschließlich des Fibrosestadiums und der Gewebeschädigung. Die Probenahme ist begrenzt und Bewertung und Wiederholbarkeit erfordern Kontrolle.
Was NHP-Studien zeigen und was nicht
Veröffentlichte NHP-Arbeiten liefern Beispiele für MRT-basierte Lebermessungen gepaart mit Histologie, obwohl die Methoden und Modelle genau benannt werden müssen. In einer prospektiven Studie von 48JavaneraffenDer Leber-ECV wurde bei Tieren mit nichtalkoholischer Steatohepatitis gemessen und mit dem histologischen Fibrosestadium verglichen. In dieser Studie wurde das mittels MRT ermittelte ECV untersucht. es handelt sich nicht um eine Validierung von MRE oder MRT-PDFF für Fibrose.[1]
In einem späteren Bericht wurden 104 Javaneraffen mit durch Biopsie bestätigter früher Fibrose (F1) und 10 gesunden Kontrollpersonen untersucht. Es bewertete MRT-ECV zusammen mit PDFF. Dieser Bericht verknüpfte ECV mit der frühen Fibrosebeurteilung und PDFF mit der Fettquantifizierung; PDFF korrelierte mit der histologischen Steatosekomponente des NAFLD Activity Score (NAS). Die Ergebnisse unterstützen die Verwendung der beiden MRT-Messungen für verschiedene Endpunkte in dieser Kohorte. Sie legen PDFF nicht als Fibrosemaß fest und definieren keine übertragbaren Grenzwerte für andere Spezies, Krankheitsmodelle, Scanner oder Labore.[2]
Humanstudien helfen dabei, die beabsichtigte Unterscheidung zwischen den Modalitäten zu erklären, sie sind jedoch kein Ersatz für die NHP-Validierung. Eine Längsschnittanalyse bei Patienten mitNASHBeispielsweise wurden die MRE-Steifheit im Vergleich zur Fibrosereaktion und die MRT-PDFF im Vergleich zur Steatosereaktion bewertet, wobei Biopsiebefunde als Vergleich herangezogen wurden. Die Autoren bezeichneten die Ergebnisse als vorläufig und forderten eine weitere Auswertung.[3] Menschliche Leistungsschätzungen sind keine etablierten NHP-Betriebsmerkmale.
Die Biopsie bleibt informativ, stellt jedoch keinen Bezug zur gesamten Leber dar
Eine Biopsie unterscheidet Gewebemerkmale, die durch die Bildgebung nicht aufgelöst werden können, und liefert anhand eines vorab festgelegten Bewertungssystems ein Fibrosestadium. Es hilft auch festzustellen, ob ein Modell hauptsächlich durch Steatose, Steatohepatitis, cholestatische Verletzung oder eine andere Pathologie gekennzeichnet ist. Bei einer Stanzbiopsie handelt es sich jedoch um eine kleine Gewebeprobe. Eine fokale Probe spiegelt möglicherweise nicht die Verteilung der Läsionen in der Leber wider, und die offensichtliche Veränderung zwischen den Zeitpunkten spiegelt möglicherweise teilweise die Variation der Probenahme oder des Lesegeräts wider.
Auch die Bewertungsterminologie ist wichtig. Im häufig verwendeten NAFLD-Aktivitätsscore-Framework ist NAS die ungewichtete Summe aus Steatose, lobulärer Entzündung und hepatozellulärer Ballonbildung. Fibrose wird im breiteren histologischen Bewertungssystem separat bewertet und ist nicht Teil der NAS-Gesamtzahl.[4] Wenn Fibrose der primäre Endpunkt ist, sollte im Protokoll die Methode zur Einstufung der Fibrose angegeben und getrennt vom NAS angegeben werden.
Überlegungen zum Studiendesign für die serielle NHP-Bewertung
Die Ätiologie des Modells sollte die Orientierung gebenImaging-Paket. Ein ernährungsinduziertes Steatosen- oder Steatohepatitis-Modell rechtfertigt die Messung von PDFF neben einem fibrosebezogenen Endpunkt. Eine Gallengangsstenose oder ein Ligaturmodell stellt eine cholestatische Schädigung dar und sollte nicht als Reproduktion einer metabolischen Steatohepatitis angesehen werden. In beiden Fällen funktioniert eine Maßnahme, die in einem Modell funktioniert, in einem anderen nicht unbedingt auf die gleiche Weise.
Wenn Bildgebung und Biopsie zusammen verwendet werden, sollte das Protokoll vor Beginn der Studie den primären Endpunkt definieren. Zu den relevanten Details gehören Spezies und Modell, Bildsequenz und Scanner, Aufnahmezeitpunkt, Fasten- und Anästhesiebedingungen (sofern zutreffend), interessierende Regionen, Bildqualitätskriterien, Ort und Zeitpunkt der Biopsie, histologische Färbungen, Fibrosebewertungsmethode, Verblindung des Lesegeräts und der Analyseplan. Wenn wiederholte Messungen beabsichtigt sind, spielen auch die Wiederholbarkeit innerhalb des Tieres und die erwartete biologische Bandbreite der Veränderung eine Rolle.
Paarbildgebung und Histologie charakterisieren, wie sich eine bildgebende Maßnahme auf Gewebebefunde in einem bestimmten Modell bezieht. Dieser Zusammenhang muss mit vorab festgelegten Methoden und einem angemessenen Schweregradbereich der Erkrankung bewertet werden. Die Korrelation allein beweist nicht, dass zwei Endpunkte austauschbar sind oder dass eine Änderung der Bildgebung eine behandlungsbedingte Veränderung der Fibrose vorhersagt.
Auswahl von Endpunkten nach Forschungsfrage
Wenn die primäre Frage Leberfett betrifft, ist MRT-PDFF ein geeigneter quantitativer Bildgebungsendpunkt, wobei Histologie oder andere studienspezifische Messungen ergänzenden Kontext liefern. Wenn es sich bei der primären Frage um Fibrose handelt, kommt eine fibroseorientierte Maßnahme wie MRE oder MRT-ECV nur dann zur Anwendung, wenn das Protokoll und das Modell dies unterstützen; Als Gewebevergleich kann das histologische Fibrosestadium herangezogen werden. Wenn die Studie sowohl Steatose als auch Fibrose betrifft, geben Sie separate Endpunkte vor, anstatt sie in einer einzigen Interpretation zu kombinieren.
In der NHP-Leberforschung hängt die Wahl zwischen Bildgebung und Biopsie von der Frage ab und nicht davon, welche Methode im Allgemeinen besser ist. Die Bildgebung unterstützt wiederholte, nicht-invasive Messungen in der gesamten Leber. Biopsie charakterisiert entnommenes Gewebe. Der Wert beider Methoden hängt vom biologischen Endpunkt, dem Krankheitsmodell, den Validierungsnachweisen und dem Studiendesign ab. MRT-PDFF ist eine Leberfettmessung; Fibrose-Schlussfolgerungen erfordern fibrosespezifische Beweise.
Referenzen
- Lyu L, Liu XL, Rui MP, et al.Mithilfe der Magnetresonanztomographie ermittelte Werte für den extrazellulären Volumenanteil der Leber können das Stadium der Leberfibrose quantitativ bestimmen: eine Validierungsstudie an Affen mit nichtalkoholischer Steatohepatitis.Europäische Radiologie. 2020. doi:10.1007/s00330-020-06902-w. PMID: 32377814.
- Rui MP, Zhu XY, Lü L, Liu XL, Fan D, Zhu ZH, et al.磁共振细胞外容积分数联合PDFF成像在NAFLD食蟹猴模型中对早期肝脏纤维化的诊断价值[Diagnostischer Wert von MRT-ECV kombiniert mit MRT-PDFF-Bildgebung für frühe Leberfibrose in einem NAFLD-Cynomolgus-Affenmodell]. Chinesisches Journal für CT und MRT. 2024;(5):120–122. Tagebucheintrag. (Artikel in chinesischer Sprache.)
- Jayakumar S., Middleton MS, Lawitz EJ, et al.Längskorrelationen zwischen MRE, MRT-PDFF und Leberhistologie bei Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis: Analyse von Daten aus einer Phase-II-Studie mit Selonsertib.Journal of Hepatology. 2019. doi:10.1016/j.jhep.2018.09.024. PMID: 30291868.
- Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al.Entwurf und Validierung eines histologischen Bewertungssystems für nichtalkoholische Fettlebererkrankungen.Hepatologie. 2005;41(6):1313–1321. doi:10.1002/hep.20701. PMID: 15915461.
