Im Jahr 2018 genehmigte die FDA das erste Genmedikament auf Basis von Lipid-Nanopartikeln (LNPs) - SiRNA Patiiran (ONPATTRO; Alnylam) - zur Behandlung von Polyneuropathie, die durch erbliche Transthyroxin-vermittelte Amyloidose verursacht wird. LNPs wurden jahrzehntelang eingehend als Transportmittel untersucht, doch in jüngster Zeit haben sie als technische Plattform, die mRNA transportieren kann, große Aufmerksamkeit erlangt.
LNPs bestehen typischerweise aus vier Komponenten: kationischen oder ionisierten Lipiden, Cholesterin, Hilfslipiden und Polyethylenglykollipiden. Diese Komponenten ermöglichen die Einkapselung verschiedener Arzneimittel, darunter kleine Moleküle, Peptide und Nukleinsäuren, schützen sie vor dem Abbau durch Enzyme und erleichtern ihren Transport durch Zellmembranen. LNPs unterstützen auch die wiederholte und sofortige Verabreichung und ihre Sicherheit wurde durch den weit verbreiteten Einsatz von COVID-19-Impfstoffen bestätigt. Darüber hinaus haben Pharmaunternehmen während der Pandemie ausreichende LNP-Produktionskapazitäten aufgebaut.
LNPs spielen eine zentrale Rolle bei der Weiterentwicklung neuer Genmedikamente. Basierend auf ihren potenziellen Wirkmechanismen können Genmedikamente in vier Typen eingeteilt werden: 1) Genaddition oder -substitution, bei der LNPs verwendet werden, um virale Vektoren zu transportieren, die spezifische Gene oder mRNA-kodierende Gene enthalten; 2) Genexpressionskontrolle, einschließlich LNPs, die siRNA oder siRNA einkapseln, die mit dem Hepatozyten-Targeting-Liganden GalNac (N-Acetylgalactosamin) gekoppelt sind; 3) Genbearbeitung, bei der virale Vektoren oder LNPs eingesetzt werden, um Komponenten des CRISPR-Cas9-Genbearbeitungssystems bereitzustellen; und 4) DNA- oder RNA-Impfstoffe, wie etwa in LNPs oder Polymer-Nanopartikel eingekapselte mRNA-Impfstoffe.
Um die aktuelle und zukünftige Bedeutung von LNPs bei der In-vivo-Entwicklung von Genarzneimitteln zu verstehen, wurde eine umfassende Analyse öffentlich verfügbarer Informationen zu klinischen und zugelassenen Genarzneimittelpipelines weltweit durchgeführt. Diese Analyse umfasste 538 Vermögenswerte von 273 Unternehmen (Stand Dezember 2021) und bewertete das Ausmaß, in dem LNPs die gesamte Entwicklungspipeline und den globalen Markt für auf LNPs basierende Genmedikamente von 2021 bis 2036 durchdringen.
Unter den vier Arten von Genmedikamenten weisen LNPs mit einem Anteil von 7 % die höchste durchschnittliche Penetrationsrate (d. h. der Prozentsatz der Vermögenswerte, die dieses Modell nutzen) bei Nukleinsäure-basierten Impfstoffen und Genbearbeitung auf. Dieser Befund spiegelt die Herausforderung der GalNAc-Kopplung bei der Bereitstellung größerer Nukleinsäuren in diesen Zusammenhängen wider. Die Durchlässigkeit von LNPs bei der Genaddition oder -substitution ist relativ gering, da die auf Adeno-assoziierten Viren (AAV)-basierte Verabreichung einen größeren Nutzen bietet. Darüber hinaus weist die Genexpressionskontrolle aufgrund der Konkurrenz durch die GalNAc-Kopplung die geringste Permeabilität auf. Im Allgemeinen konzentriert sich die von LNPs initiierte Genmedikamenten-Pipeline hauptsächlich auf DNA- und RNA-Impfstoffe, vor allem in klinischen Phase-I-Studien.
Die aktuelle Marktgröße von LNP-unterstützten Genmedikamenten wird auf etwa 51 Milliarden US-Dollar geschätzt, was vor allem auf die Einnahmen aus zwei COVID-19-mRNA-Impfstoffen zurückzuführen ist, wobei Onpattro das einzige Produkt daneben ist. Kurzfristig könnte die Marktgröße schrumpfen, da die Einnahmen aus COVID-19-mRNA-Impfstoffen zurückgehen. Es wird jedoch erwartet, dass die Unternehmen mit zunehmender Reife der Genmedikamenten-Pipeline weiter in LNP-Innovationen investieren werden, was zu einem Marktwachstum führen wird. Bis 2036 soll der Markt für LNP-Gen-Medikamente wieder auf 48 Milliarden US-Dollar ansteigen.
Es wird erwartet, dass der Verkauf von mRNA-Impfstoffen und Co-Stimulanzien im Zusammenhang mit COVID-19 im Laufe des nächsten Jahrzehnts den LNP-Markt weitgehend dominieren wird. Mit der Zulassung von Produkten von Unternehmen wie Intellia Therapeutics und Beam Therapeutics wird erwartet, dass die In-vivo-Genbearbeitung einige Marktanteile gewinnen wird.
LNPs werden weiterhin als zentrales Werkzeug für Genmedikamente, insbesondere mRNA-Impfstoffe, dienen. Die breitere Anwendung von LNPs über Impfstoffe hinaus wird von der Fähigkeit der Unternehmen abhängen, Lipide für bestimmte Organe außer der Leber maßgeschneidert anzupassen. Zu den weiteren Faktoren, die die breitere Einführung von LNPs in der Entwicklung von Genarzneimitteln erleichtern könnten, gehört die Fähigkeit, größere Gene einzukapseln, insbesondere solche mit einer Größe von mehr als 5 kB, was für viele AAV-Vektoren die Verpackungsgrenze darstellt.
Während die aktuelle Generation von LNPs einer klinischen Verifizierung unterzogen wurde und in mRNA-Impfstoffen weit verbreitet eingesetzt wird, gibt es Einschränkungen hinsichtlich der Abgabeeffizienz, Immunogenität, Haltbarkeit und anderen Anwendungskosten. Die nächste Generation von LNPs könnte neuartige Nicht-Lipid-Komponenten (wie Fusionsproteine und Polymere) nutzen, um diese Einschränkungen zu beseitigen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass LNPs das Potenzial haben, sich langfristig zu einem grundlegenden Arzneimittelverabreichungssystem zu entwickeln, das umfassende Anwendungsaussichten im Bereich der Genmedizin bietet.
