Prisys Biotech wurde 2011 gegründet und ist ein führendes CRO, das sich auf Folgendes spezialisiert hatModellierung von Krankheiten nichtmenschlicher Primaten (NHP).. Wir bieten umfassende Lösungen fürPharmakologie- und Wirksamkeitsstudien, Sicherheitsbewertungen, Biomarkerforschung und Validierung von Mechanismuskonzepten. Mithilfe unserer einzigartigen Tiermodelle, darunter NHPs und Versuchshunde, liefern wir robuste und prädiktive Ergebnisse, die das Übersetzungspotenzial der biomedizinischen Forschung erheblich steigern und das Risiko von Fehlschlägen bei der klinischen Anwendung verringern.
Die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ist ein großes Hindernis, das das Eindringen von Medikamenten verhindertZentralnervensystem (ZNS)von der Peripherie. Die BHS besteht hauptsächlich aus Gehirnkapillaren und reguliert den Ionenhaushalt und den Nährstofftransport, während sie gleichzeitig als Barriere gegen exogene Schadstoffe fungiert. Diese Kapillaren bestehen aus mikrovaskulären Endothelzellen des Gehirns, sind von Perizyten und einer 30-40nm dicken Basallamina umgeben und von astrozytischen Endfüßen in der Nähe von Neuronen bedeckt.
Obwohl die BHS mehrere Transportproteine und Rezeptoren exprimiert, sind diese Wege in erster Linie für den Nährstofftransport konzipiert. Wasserlösliche Substanzen können über parazelluläre Wege eindringen, während fettlösliche Substanzen passiv diffundieren oder aktiv durch Transportproteine transportiert werden können. Eine wichtige Methode zur Durchquerung der BHS ist die rezeptorvermittelte Transzytose (RMT), bei der körpereigene Substanzen wie Eisen/Transferrin, Insulin und Lipoproteine in das Gehirn gelangen. Allerdings haben die meisten kleinen Moleküle und fast alle großen Moleküle aufgrund enger Verbindungen und ABC-Transporterproteine typischerweise Schwierigkeiten, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren.
Transferrin-Rezeptor (TfR)
Der Transferrinrezeptor hat zwei Subtypen: TfR1 und TfR2. TfR1 wird selektiv in kapillaren Endothelzellen des Gehirns stark exprimiert und erleichtert die Endozytose und Transzytose von Transferrin (Tf). TfR1, bekannt als CD71, ist ein Typ-II-Transmembran-Glykoprotein, das aus zwei 90-kDa-Untereinheiten besteht, die durch Disulfidbrücken verbunden sind. TfR2 bindet auch zirkulierendes Tf, seine physiologische Rolle besteht jedoch eher in der Aufrechterhaltung des Eisenspiegels als in der zellulären Eisenaufnahme. Liganden für TfR, Abgabesysteme wie Liposomen oder Nanopartikel und rezeptorspezifische Antikörper können über diesen Weg die BHS passieren.
Beispielsweise wurden radioaktiv markierte EGF-konjugierte Anti-Ratten-Transferrin-Antikörper für die Bildgebung von Hirntumoren verwendet. Studien zu bispezifischen Antikörpern gegen TfR und BACE1 (-Sekretase-1) bei der Alzheimer-Krankheit ergaben, dass eine höhere Affinität zu TfR dazu führte, dass mehr TfR in Lysosomen gelangte und abgebaut wurde. Daher ist eine optimale TfR-Affinität entscheidend für die effektive Abgabe von Antikörpern an das Gehirn und erhöht die Exposition der Zielstelle.
Insulinrezeptor (IR)
Der Insulinrezeptor wird nicht nur in der Leber und im Darm stark exprimiert, sondern ist auch in der Blut-Hirn-Schranke vorhanden und dient als Hauptweg für den Eintritt von Insulin ins Gehirn. Ebenso können möglicherweise andere Medikamente oder Moleküle über diesen Rezeptor in das Gehirn gelangen, sofern sie daran binden können.
Beispielsweise erhöhte das radioaktiv markierte Peptid A 1-40, konjugiert mit einem Insulinrezeptor-Antikörper, die Peptidkonzentration im Gehirn von Rhesusaffen im Vergleich zu nicht konjugierten Antikörpern. Darüber hinaus zeigte der mit einem Insulinrezeptor-Antikörper konjugierte Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) erhöhte Gehirnkonzentrationen bei Rhesusaffen. Dieser Ansatz brachte erfolgreich L-Iduronidase ins Gehirn, um Mukopolysaccharidose, eine lysosomale Speicherstörung, zu behandeln.
Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDLR)
LDLR, ein multifunktionales Protein, wird in Gehirnkapillaren exprimiert. LDL oder andere Lipoproteine, die ApoB100 oder ApoE enthalten, können an LDLR binden und so die zelluläre Aufnahme von Lipiden erleichtern. Dieser als LDL-Rezeptorweg bekannte Prozess ermöglicht den Transport großer Moleküle durch Endothelzellen des Gehirns.
Jüngste Studien haben gezeigt, dass Cholesterin-konjugierte siRNA, die auf OAT3-mRNA abzielt und in endogene Lipoproteine eingebettet ist, siRNA erfolgreich in das Gehirn von Mäusen transportiert, was einen potenziellen Ansatz zur Gen-Stummschaltung bei Hirnerkrankungen darstellt.
Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-bezogenes Protein 1 (LRP1)
LRP1, das in Struktur und Funktion LDLR ähnelt, transportiert Liganden durch die BHS, darunter A-Protein, Gewebeplasminogenaktivator, Apo-E2 und Apo-E3. LRP1 vermittelt den A-Proteinausfluss aus dem Gehirn und ist damit ein potenzielles Ziel für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen.
Leptinrezeptor (LepR)
Leptin, ein aus 167 Aminosäuren bestehendes Peptidhormon, reguliert das Körpergewicht, indem es an Leptinrezeptoren im Nucleus arcuatus bindet und die Blut-Hirn-Schranke über Transzytose passiert. Eine Schädigung oder ein Verlust von Leptinrezeptoren kann zu Fettleibigkeit führen. Forschern ist es gelungen, Nanopartikel, die mit wichtigen Aminosäuren der Leptinsequenz konjugiert sind, in das Gehirn von Nagetieren zu transportieren.
Rezeptor für Advanced Glycation Endproducts (RAGE)
RAGE, ein 35 kDa großer Transmembranrezeptor der Immunglobulin-Superfamilie, wird in verschiedenen Zellen, einschließlich Endothelzellen, glatten Muskelzellen und Neuronen, weit verbreitet exprimiert. RAGE interagiert mit A-Protein und vermittelt dessen Transport durch die BHS. Im Gegensatz zu LRP1, das den A-Proteinausfluss erleichtert, transportiert RAGE A von der Peripherie in das Gehirn.
Scavenger-Rezeptor (SR)
SR wurde in Makrophagen entdeckt und vermittelt die Aufnahme und den Abbau von modifiziertem LDL. SR wird in mikrovaskulären Endothelzellen des Gehirns exprimiert und erleichtert die Absorption von Polyanionen wie succinylierten Proteinen. SR I und II werden in Mikrogefäßen des Gehirns exprimiert, wobei SR I die Vitamin-E-Aufnahme bei Schweinen vermittelt.
Abschluss
Die Blut-Hirn-Schranke schützt das Gehirn, indem sie das Eindringen schädlicher Substanzen verhindert und gleichzeitig den Durchgang essentieller Nährstoffe ermöglicht. Die rezeptorvermittelte Transzytose bietet potenzielle Wege für den Eintritt von Biologika in das Gehirn. Durch die Konjugation relevanter Rezeptoren wie Transferrin oder die Entwicklung rezeptorspezifischer Antikörper und Peptide können Forscher diese Wege für die Arzneimittelabgabe nutzen. Während TfR und IR die am besten untersuchten Rezeptoren für die Arzneimittelabgabe im ZNS sind, bergen auch andere Rezeptoren wie LRP1, LRP2, LepR, RAGE und SR Potenzial, wenn auch mit größeren Herausforderungen.
Entwicklung von Medikamenten fürZNS-Erkrankungenbleibt schwierig, da es bei der Behandlung von Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit und Gliomen nur wenige Durchbrüche gibt. Die rezeptorvermittelte Transzytose ist eine vielversprechende Strategie, und Fortschritte bei den Verabreichungstechnologien könnten den Weg für neue Behandlungen für ZNS-Erkrankungen ebnen.
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