Oligonukleotid-Medikamente weisen eine begrenzte orale Absorption auf und werden hauptsächlich auf nicht-enteralem Wege verabreicht. Sie werden normalerweise durch subkutane oder intravenöse Injektion verabreicht, obwohl es auch einige Berichte über die orale Verabreichung gibt. In bestimmten Fällen kann eine lokale Therapie durch intravitreale oder intrathekale Injektionen erreicht werden. Die Absorption dieser Medikamente erfolgt schnell, wobei maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 2 bis 6 Stunden erreicht werden.
Die Blutkonzentrationskurve nach intravenöser Verabreichung von ISIS 104838 [Yu RZ, et al., 2013; Geary RS, et al., 2015].
Die Plasma-PK von Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) der zweiten Generation zeigt ein mehrphasiges Eliminationsmuster. Der Prozess des Arzneimitteltransports vom Blutkreislauf in die Gewebe ist relativ schnell, was zu einer kurzen Verteilungshalbwertszeit von 0,5 bis 3 Stunden führt. Die Arzneimittelkonzentration im Blut nimmt nach der Verabreichung schnell ab, mit einer 10-20-fachen Reduktion innerhalb von 4-6 Stunden und einer 2-4-fachen Abnahme innerhalb von 24 Stunden. Sobald das Arzneimittel von den Gewebezellen aufgenommen wurde, ist die Verteilung im Gewebe extrem langsam. In diesem Stadium sind die Arzneimittelkonzentrationen im Blut sehr niedrig und die Eliminationshalbwertszeit in den Geweben kann zwischen 2 Wochen und 2 Monaten liegen. Diese verlängerte Gewebeeliminationshalbwertszeit führt zu einer längeren Wirkdauer am Zielort. Die terminale Eliminationshalbwertszeit des Arzneimittels im Plasma stellt seine Eliminationshalbwertszeit in den Geweben dar und spiegelt den langsamen Prozess der Arzneimittelumverteilung von den Gewebezellen in die extrazelluläre Flüssigkeit und das Plasmakompartiment wider. Im Vergleich zur Plasmaverteilung benötigen Oligonukleotid-Medikamente typischerweise eine längere Zeit, um sich in den Zellen zu verteilen, was zu einem verzögerten Einsetzen der pharmakodynamischen Reaktion im Verhältnis zur Medikamentenkonzentration führt.
Die Plasmatalkonzentrationen (Mittelwert ± Standardabweichung) nach wiederholter subkutaner Gabe von Mipomersen sind wie folgt:
Dosierungsschema I: Nach einer 2-wöchigen Aufsättigungsphase erfolgt die Dosierung einmal wöchentlich über 11 Wochen.
Dosierungsschema II: Einmal wöchentliche Dosierung über 13 Wochen (die Dosierungsgruppe mit 400 mg/Woche wurde 10 Wochen lang dosiert).
Bitte beachten Sie, dass die tatsächlichen Zahlenwerte für die Plasmatalkonzentrationen in Ihrem Text nicht angegeben sind. Wenn Sie die spezifischen Zahlenwerte haben, kann ich Ihnen helfen, diese in die Übersetzung aufzunehmen.
Aufgrund ihrer langen Gewebehalbwertszeit werden Oligonukleotid-Medikamente üblicherweise wöchentlich, monatlich oder sogar jährlich verabreicht. Das 2020 zugelassene siRNA-Medikament Lumasiran beispielsweise wird zunächst monatlich und anschließend alle drei Monate verabreicht, was die Compliance der Patienten deutlich verbessert. Darüber hinaus weisen Oligonukleotid-Medikamente üblicherweise eine verlängerte Zielbesetzung auf, wobei Lumasiran beispielsweise eine stabile Zielbesetzung in der Leber bis zu drei Monate lang aufrechterhält.
Ähnliches PK-Verhalten bei verschiedenen Arten [Richard S Geary, 2009].
Nach mehrfacher Verabreichung kommt es nur zu einer minimalen Anreicherung des Arzneimittels im Körper, hauptsächlich weil sich das Arzneimittel schnell vom Plasma in die Gewebe verteilt und dort langsam verstoffwechselt wird. Oligonukleotid-Arzneimittel erreichen Steady-State-Konzentrationen im Körper relativ langsam, und eine Anreicherung des Arzneimittels bei minimalen Konzentrationen erfolgt nur, wenn das Arzneimittel im Gewebe einen Steady-State erreicht hat. Das Erreichen von Steady-State-Arzneimittelkonzentrationen im Gewebe hängt von der Dosierungshäufigkeit und der inhärenten langen Halbwertszeit des Arzneimittels zur Elimination aus dem Gewebe ab. Beispielsweise kann es bei einem Arzneimittel mit einer Gewebeeliminationshalbwertszeit (geschätzt durch die Phase nach der Verteilung im Plasma) von 2 bis 4 Wochen 2 bis 4 Monate dauern, bis die minimalen Konzentrationen im Plasma den Steady-State erreichen (vorausgesetzt, es wird keine Aufsättigungsdosis verwendet). Aufsättigungsdosen können verwendet werden, um die Zeit zu verkürzen, die das Arzneimittel benötigt, um einen Steady-State zu erreichen, aber dies kann während der Aufsättigungsphase mit dosislimitierender Toxizität einhergehen.
Interspezies-Steady-State-Plasma-AUC (Fläche unter der Kurve) und Clearance-Rate (CL/F) (Mittelwert ± SD) in Bezug auf die mg/kg-Dosis (a und c) oder die mg/m2-Dosis (b und d) [Yanfeng Wang, et al., 2019].
Innerhalb eines bestimmten Dosierungsbereichs zeigen Oligonukleotid-Medikamente lineare pharmakokinetische Eigenschaften im Plasma. Bei weiterer Dosiserhöhung zeigen sie jedoch eine nichtlineare Pharmakokinetik, die durch metabolische Sättigung gekennzeichnet ist. Die subkutane Injektion dieser Medikamente führt zu niedrigeren Spitzenkonzentrationen im Plasma als die intravenöse Injektion. Trotz der Unterschiede in der Plasmapharmakokinetik zwischen subkutaner und intravenöser Verabreichung derselben Dosis sind die Konzentrationen in den Zielorganen nahezu gleich. Die pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften von Oligonukleotid-Medikamenten hängen eng mit ihren allgemeinen physikochemischen Eigenschaften, chemischen Modifikationen, Medikamentenverabreichungssystemen und Konjugateigenschaften zusammen. Diese PK-Eigenschaften sind weitgehend unabhängig von der Nukleotidsequenz. Beispielsweise zeigen mehrere Antisense-Oligonukleotid-Medikamente mit ähnlichen physikochemischen Eigenschaften, wie etwa solche, die mit 2'-MOE modifiziert sind, ein konsistentes PK-Verhalten bei Nagetieren, Hunden, Affen und Menschen.
Zwei verschiedene Sequenzen mit der gleichen 2‘-MOE (2‘-Methoxyethyl)-Modifikation weisen unterschiedliche Halbwertszeiten in Leber und Niere auf, haben jedoch ein identisches Verhältnis der Arzneimittelkonzentration von Leber zu Plasma, welches im Laufe der Zeit konstant bleibt [Richard S Geary, 2009].
Während des Umverteilungsprozesses vom Gewebe ins Plasma behalten Oligonukleotid-Medikamente typischerweise ein relativ festes Verhältnis zwischen ihren Konzentrationen im Plasma und in der Leber bei. Es gibt Berichte, die darauf hinweisen, dass das Verhältnis der Plasmakonzentration des Medikaments nach der Verteilung zur Leberkonzentration des Medikaments bei ASOs der zweiten Generation ungefähr 1:6000 beträgt. Dieses Verhältnis bleibt bei verschiedenen Spezies konstant. Dies lässt darauf schließen, dass der Expositionsgrad des Medikaments im Lebergewebe anhand der gemessenen Plasmakonzentration des Medikaments geschätzt werden kann.
Angesichts der starken Korrelation zwischen Arzneimittelkonzentrationen im Gewebe, Talspiegeln und Plasmakonzentrationen nach der Verteilung ist diese Eigenschaft für die Erstellung pharmakokinetischer/pharmakodynamischer (PK/PD) Modelle von Nutzen. Solche Modelle können dazu beitragen, Expositions-Wirkungs-Beziehungen aufzuklären und Dosierungsschemata festzulegen.
Die niedrigsten Arzneimittelkonzentrationen im Plasma in der Phase nach der Verteilung bleiben im Gleichgewicht mit den Arzneimittelkonzentrationen im Affengewebe [Richard S Geary, 2009].
Die Expositions- und Clearance-Raten von ASOs bei verschiedenen Spezies korrelieren mit dem Körpergewicht (BW) in Milligramm pro Kilogramm (mg/kg) und nicht mit der Körperoberfläche (BSA). Die Clearance-Rate bei Javaneraffen kann im Verhältnis 1:1 auf den Menschen übertragen werden, basierend auf dem Körpergewicht (mg/kg). Bei Nagetieren ist die Clearance-Rate etwa 5-10 Mal höher als bei Menschen, wenn man sie nach dem Körpergewicht skaliert (Skalierungsfaktor 7).
Beispielsweise verbessert die Bindung von N-Acetylgalactosamin (GalNAc) die Zielausrichtung der Leberzellen, und bei klinisch relevanten Dosen ergibt sich bei der Extrapolation der Clearance-Raten von Makaken auf den Menschen eine 1:1-Beziehung, wenn man auf das Körpergewicht zurückgreift. Berechnet man die Clearance-Rate des Makaken auf Basis der Körperoberfläche (BSA), beträgt sie etwa 30 bis 50 % der Clearance-Rate des Menschen. Bei Mäusen liefert die Verwendung des Körpergewichts zur Skalierung eine genauere Schätzung der Clearance-Raten des Menschen. Skaliert man sie nach dem Körpergewicht, ist die Clearance der Maus etwa zehnmal so hoch wie die des Menschen.
siRNA-Medikamente werden schnell aus dem Plasmakompartiment eliminiert, was zu einer kurzen terminalen Halbwertszeit im Plasma führt (z. B. 3 Tage für Patisiran). Um die Clearance-Halbwertszeit zu verlängern, werden chemische Modifikationen wie GalNAc-siRNA oder lipidbasierte Verabreichungssysteme eingesetzt, wodurch Halbwertszeiten von mehreren Wochen möglich sind. Dies unterstützt den klinischen Bedarf für eine Dosierung in Abständen von Wochen oder Quartalen.
