Oligonukleotid-Medikamente weisen aufgrund ihrer einzigartigen chemischen Struktur suboptimale medikamentenähnliche Eigenschaften auf. Sie haben ein höheres Molekulargewicht, sind stark hydrophil, stark negativ geladen, entsprechen nicht den Lipinski-Prinzipien und weisen häufig schlechte pharmakokinetische Eigenschaften auf, da sie biologische Membranen nicht durchdringen können, was zu unerwünschten Wirkungen führt.
Die biochemischen und biophysikalischen Eigenschaften von Oligonukleotid-Medikamenten spielen eine grundlegende Rolle bei der Gestaltung ihrer pharmakokinetischen Merkmale und unterscheiden sie von kleinen Molekülen und monoklonalen Antikörper-Medikamenten.
Zellaufnahme und Transport
Monoklonale Antikörpermedikamente entfalten ihre therapeutische Wirkung typischerweise durch Bindung an lösliche extrazelluläre Ziele oder Zelloberflächenrezeptoren. Im Gegensatz dazu müssen Oligonukleotidmedikamente in die Zellen eindringen, um ihre pharmakologische Wirkung zu entfalten. Wenn diese Medikamente an Proteine auf der Zelloberfläche binden, werden sie schnell aus dem Blutkreislauf entfernt, was zu ihrer Verteilung außerhalb des Gefäßsystems führt. Sie werden dann von Geweben aufgenommen und anschließend in frühe Endosomen internalisiert. Von dort werden sie freigesetzt und dringen in das Zytoplasma oder den Zellkern ein, um mRNA anzuvisieren, wodurch sie therapeutische Wirkungen hervorrufen oder Toxizität erzeugen. Sobald sie in den Geweben sind, können die Medikamente durch Nukleasen in Fragmente unterschiedlicher Größe metabolisiert werden. Intakte oder kleinere Fragmente können die Zelle durch Prozesse wie Zellmembranpermeation, Vesikelfreisetzung oder Exosomausscheidung in den Urin verlassen.
Der Prozess der zellulären Internalisierung von Oligonukleotid-Medikamenten umfasst sowohl „produktive Wege“ als auch „nicht-produktive Wege“. Der „produktive Weg“ beruht auf der Phagozytose durch Nicht-Makrophagenzellen und dem intrazellulären Transport innerhalb von Endosomen. Medikamente, die aus Endosomen entweichen, gelangen in das Zytoplasma oder den Zellkern, um ihre pharmakologische Wirkung zu entfalten. Der „nicht-produktive Weg“ hingegen beruht auf der Phagozytose durch Makrophagen, was zu einer Ansammlung der Medikamente in Lysosomen führt, wo sie abgebaut oder beseitigt werden. Die Mehrheit der Medikamente, die in Zellen gelangen, durchlaufen den „nicht-produktiven Weg“, was zu einer Ansammlung der Medikamente in Lysosomen führt. Nur ein kleiner Teil wird freigesetzt, vom Zytoplasma und/oder Zellkern aufgenommen und erreicht schließlich die Ziel-RNA. In Endosomen gibt es zahlreiche Toll-like-Rezeptoren (TLRs), die mit der angeborenen Immunität in Zusammenhang stehen. Wenn TLRs in Endosomen eindringende Medikamente erkennen, können sie die Aktivierung von Interferonen und anderen Zytokinen auslösen, was möglicherweise entzündungsfördernde Nebenwirkungen zur Folge hat.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Verständnis der Pharmakokinetik und Bioanalyse von Oligonukleotid-Medikamenten von entscheidender Bedeutung ist, da diese aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften komplexe zelluläre Wege für ihre therapeutische Wirkung durchlaufen und gleichzeitig möglicherweise Immunreaktionen auslösen müssen.
