In unseremvorheriger Artikel über Studien zur Augentoxizität von Augentropfenhaben wir den Zweck und das experimentelle Design solcher Versuche untersucht. Diese Übersicht befasst sich mit den Besonderheiten der Augenexposition und den lokalen und systemischen Sicherheitsbewertungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Augentropfen.
Augenbelichtung
Augentropfenformulierungen variieren erheblich in ihren Standardkonzentrationen und reichen von {{0}},001 % bis 10 % (0,01 mg/ml bis 100 mg/ml). Beim Einträufeln werden Augentropfen durch Tränen verdünnt und teilweise durch den Tränenfilm verstopft, insbesondere bei Verbindungen mit hoher Proteinbindungsaffinität. Allerdings kann die Wirkstoffkonzentration auf Augenoberflächengeweben wie der Bindehaut und dem Hornhautepithel deutlich hoch bleiben.
Im Gegensatz dazu liegt die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln im Kammerwasser typischerweise unter 10 %. Zahlreiche Studien haben Einflussfaktoren auf die Aufnahme von Augentropfen untersucht. Zu den wichtigsten chemischen Eigenschaften, die die Augenpenetration beeinflussen, gehören Hydrophilie oder Lipophilie, Ionisationsstatus, Molekulargewicht, Konzentration und die Hilfsstoffe in der Formulierung. Nach der Verabreichung verteilen sich Medikamente hauptsächlich über zwei Wege: (1) den Hornhautweg und (2) den konjunktivalen/skleralen Weg.
Darüber hinaus haben aktuelle Forschungsergebnisse drei mögliche Wege für die Arzneimittelabgabe an die Netzhaut und die Aderhaut vorgeschlagen:
- Penetration der Hornhaut und anschließende Passage durch den Glaskörper.
- Uveosklerale Absorption über den Hornhautweg.
- Periokulare Skleraabsorption.
Der Verteilungsweg hängt von den physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindung ab.
Physiologische Faktoren, die Augentoxizitätsreaktionen beeinflussen:
Die Hornhautabsorption von Medikamenten ist konzentrationsabhängig und wird durch den Gradienten zwischen dem Medikament und der Augenoberfläche begrenzt. Änderungen des Tränenvolumens, unabhängig davon, ob sie mit dem Medikament oder externen Faktoren (z. B. Anästhesie) zusammenhängen, können die Absorptionsraten der Hornhaut verändern. Die Blinkfrequenz ist eine weitere Variable; Erhöhtes Blinzeln beschleunigt die Clearance des Medikaments von der Augenoberfläche, was möglicherweise die Toxizität mildert oder verschlimmert. Darüber hinaus kann eine Schädigung des Hornhautepithels die Penetration hydrophiler Arzneimittel verstärken, die lokale Arzneimittelexposition erhöhen und toxische Reaktionen verschlimmern.
Transportproteine und Arzneimittelkinetik
In Studien wurden Transportproteine in verschiedenen Augengeweben identifiziert, darunter in der Hornhaut, dem Iris-Ziliarkörper und der Netzhaut/Aderhaut. Zhang et al. (2008) berichteten, dass menschliches Augengewebe überwiegend den Effluxtransporter MRP1 (Multidrug Resistance-Associated Protein 1) und Aufnahmetransporter wie PEPT1 (Peptidtransporter 1), OCT1 (Organic Cation Transporter 1), OCTN1 und OCTN2 exprimiert. Der Einfluss dieser Transporter auf die Pharmakokinetik des Auges und die Variabilität zwischen den Spezies erfordert weitere Untersuchungen.
Unterschiede in der Augenverteilung zwischen dem vorderen und hinteren Segment:
Aufgrund anatomischer und funktioneller Barrieren ist die Arzneimittelexposition im hinteren Segment, insbesondere in der Netzhaut, wesentlich geringer als im vorderen Segment. Einige Augentropfen, darunter Brimonidin, Difluprednat und Dexamethason, haben jedoch therapeutische Wirkungen auf die Netzhaut gezeigt. Untersuchungen zu Nepafenac legen beispielsweise nahe, dass die Penetration in das hintere Segment hauptsächlich über eine allmähliche Diffusion vom periokularen Gewebe durch die hintere Sklera zur Netzhaut und Aderhaut erfolgt.
Neue Arzneimittelverabreichungssysteme für die Verabreichung im hinteren Augenabschnitt befinden sich in der Entwicklung, was die wachsende Bedeutung von Sicherheitsbewertungen im hinteren Augenabschnitt für therapeutische Innovationen unterstreicht.
Augenstoffwechsel
Mehrere Studien haben zahlreiche Cytochrom-P450-Enzyme (CYPs) im Augengewebe identifiziert, obwohl ihre Aktivität und Expressionsniveaus deutlich geringer sind als die in wichtigen Stoffwechselorganen wie der Leber.
Augentoxizitäts- und Sicherheitsbewertungen
Die Toxizität von Augentropfen kann in primäre Toxizität, Off-Target-Toxizität oder chemikalienbedingte Wirkung eingeteilt werden. Aufgrund der hohen lokalen Konzentrationen an der Verabreichungsstelle betreffen toxische Reaktionen vor allem Gewebe des vorderen Segments wie Hornhaut, Bindehaut und Iris sowie periokulare Strukturen wie Augenlider und Tränendrüsen.
Wichtige Überlegungen zur Toxizität des vorderen Segments:
- Konjunktivale Stauung:Eine Stauung, die häufig in Studien zur Toxizität bei Augeninstillation (OITS) beobachtet wird, kann vorübergehend sein, wenn sie durch eine Gefäßerweiterung verursacht wird, oder dauerhaft sein, wenn sie mit einer Gewebeschädigung einhergeht.
- Hornhauttrübung:Von großer toxikologischer Bedeutung ist die Hornhauttrübung, die das Sehvermögen beeinträchtigen kann und zur Beurteilung ihrer Reversibilität Untersuchungen in der Erholungsphase erfordert. Beispielsweise ist eine Schädigung des Hornhautepithels bei Kaninchen und Menschen oft innerhalb einer Woche reversibel, eine Schädigung limbaler Stammzellen kann jedoch zu einer dauerhaften Trübung führen.
- Linsentrübung:Eine längere Exposition der Linse gegenüber Arzneimitteln, die im Kammerwasser enthalten sind, kann zu einer Trübung führen. Beim Menschen werden Medikamente wie Pilocarpin und Acetylcholin mit dieser Erkrankung in Verbindung gebracht, die oft mit komplexen Stoffwechselstörungen einhergeht.
- Netzhauttoxizität:Die systemische Arzneimittelverabreichung ist im Vergleich zur topischen Anwendung eine häufigere Ursache für Netzhauttoxizität. Bestimmte Augentropfen haben jedoch pharmakodynamische Wirkungen auf die Netzhaut gezeigt, was die Notwendigkeit fortschrittlicher bildgebender Verfahren unterstreicht, um selbst subtile Netzhautveränderungen zu erkennen.
Systemische Toxizität in Augentropfenstudien
Obwohl die systemische Exposition durch Augentropfen relativ gering ist, können Arzneimittel, die über den Tränennasengang in den systemischen Kreislauf aufgenommen werden, Nebenwirkungen hervorrufen.Toxikokinetik (TK)spielt eine entscheidende Rolle bei der Beurteilung systemischer Expositionsniveaus und der Korrelation von Augenbefunden. Beispielsweise wurde über systemische Nebenwirkungen bei Kleinkindern wie Herz-Kreislauf- oder ZNS-Störungen bei Arzneimitteln wie Atropin und Cyclopentolat berichtet.
Abschluss
Augentoxizitätsstudien für Augentropfen erfordern eine sorgfältige Planung und Sicherheitsbewertungsstrategien. Toxikologen müssen alle Eigenschaften von Augentropfen umfassend bewerten, um sowohl die lokale als auch die systemische Sicherheit zu gewährleisten. Angesichts der zunehmenden Innovation bei Systemen zur Verabreichung von Arzneimitteln am Auge sind solche Studien für die Weiterentwicklung sicherer und wirksamer Therapien von entscheidender Bedeutung.
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