Therapeutika mit kleiner interferierender RNA (siRNA) bringen krankheitsassoziierte Gene durch den Abbau der Ziel-mRNA zum Schweigen und bieten einen hochspezifischen Ansatz zur Behandlung eines breiten Spektrums von Krankheiten. Eine erfolgreiche Entwicklung hängt nicht nur von effizienten Abgabetechnologien wie Lipid-Nanopartikeln (LNPs) und GalNAc-Konjugation ab, sondern auch von robusten präklinischen Modellen, die den Zieleingriff, die pharmakologische Aktivität und die gewebespezifische Abgabe bewerten.
Im Gegensatz zu herkömmlichen Arzneimitteln weisen siRNA-Therapeutika einzigartige pharmakokinetische und pharmakodynamische (PK/PD) Eigenschaften auf, darunter eine schnelle Plasmaclearance, eine verlängerte Retention im Zielgewebe und anhaltende Gen-Stilllegungseffekte. Da die pharmakologische Aktivität durch intrazelluläre siRNA-RISC-Komplexe und nicht durch zirkulierende Arzneimittelkonzentrationen gesteuert wird, sollten präklinische Studien In-vitro-Zielvalidierung, Off--Zielbewertung, pharmakodynamische In-vivo-Bewertung, Biomarkeranalyse und quantitative PK/PD-Modellierung integrieren, um die Dosisauswahl und die klinische Umsetzung zu unterstützen.
Insbesondere zuverlässige Tiermodellenicht-menschliche PrimatenWenn sie pharmakologisch relevant sind, spielen sie eine entscheidende Rolle bei der Bewertung der Wirksamkeit, der Dosis-Wirkungs-Beziehungen und des Translationspotenzials. In Kombination mit fortschrittlichen PK/PD-Analysen und Krankheitsmodellen bilden diese präklinischen Strategien die wissenschaftliche Grundlage für erste -Studien am Menschen, klinische Dosisoptimierung und die erfolgreiche Entwicklung von siRNA-Therapeutika der nächsten{4}}Generation.
