Small interfering RNA (siRNA) ist eine vielversprechende Technologie für Gen-Silencing und therapeutische Anwendungen. Eine der größten Herausforderungen in der siRNA-Pharmakologie ist jedoch der effiziente Transport von siRNA-Molekülen zu den Zielzellen und -geweben. Gegenwärtige Verabreichungsmethoden wie Lipid-Nanopartikel, virale Vektoren und Konjugate haben Einschränkungen in Bezug auf Stabilität, Spezifität, Toxizität und Immunogenität. Daher besteht ein Bedarf an einer Verbesserung der siRNA-Abgabemethoden, um die pharmakologischen Wirkungen von siRNA-Therapien zu verstärken.
Ein möglicher Weg, um die Effizienz der siRNA-Pharmakologie zu verbessern, besteht darin, nichtmenschliche Primaten (NHPs) als präklinisches Modell zu verwenden. NHPs teilen viele Ähnlichkeiten mit Menschen in Bezug auf Anatomie, Physiologie, Genetik und Immunologie. Darüber hinaus können NHPs mit humanen Pathogenen infiziert werden und ähnliche Krankheitsphänotypen entwickeln. Daher können NHPs wertvolle Einblicke in die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Bioverteilung und Sicherheit von siRNA-Therapien beim Menschen liefern.
Wir werden erörtern, wie die NHP-Forschung die Effizienz der siRNA-Pharmakologie verbessert hat, indem neue Verabreichungsmethoden entwickelt und bestehende optimiert wurden. Wir werden auch einige der jüngsten vorklinischen siRNA-Studien überprüfen, die in NHPs für verschiedene Krankheiten und Zustände durchgeführt wurden. Abschließend werden wir die Vorteile und Herausforderungen der Verwendung von NHPs für die siRNA-Pharmakologieforschung hervorheben und zu fortgesetzten Bemühungen zur Weiterentwicklung dieses Bereichs aufrufen.
Neue Verabreichungsmethoden für die siRNA-Pharmakologie in NHPs
Eine der neuen Abgabemethoden für die siRNA-Pharmakologie in NHPs ist die Verwendung von Exosomen. Exosomen sind kleine Vesikel, die von Zellen abgesondert werden und verschiedene Biomoleküle, einschließlich RNA, tragen. Exosomen können biologische Barrieren überwinden und ihre Fracht an die Empfängerzellen liefern. Exosomen können sich auch der Immunerkennung und dem Abbau durch Serumenzyme entziehen. Daher können Exosomen als natürliche Träger für die siRNA-Lieferung verwendet werden.
Eine aktuelle Studie von Wang et al. (2021) demonstrierten die Verwendung von Exosomen für die siRNA-Lieferung in NHPs. Die Forscher isolierten Exosomen aus menschlichen embryonalen Nierenzellen (HEK293T) und beluden sie mit siRNA, die auf das Oberflächenantigen (HBsAg) des Hepatitis-B-Virus (HBV) abzielt. Anschließend injizierten sie den Exosom-siRNA-Komplex in HBV-infizierte Cynomolgus-Affen und überwachten die Konzentrationen von HBsAg und HBV-DNA in ihrem Serum. Die Ergebnisse zeigten, dass die Übertragung von Exosomen-siRNA die HBsAg- und HBV-DNA-Spiegel bei den Affen im Vergleich zu den Kontrollgruppen signifikant reduzierte. Die Exosom-siRNA-Zuführung induzierte auch antivirale Immunantworten und verursachte keine nachteiligen Wirkungen. Diese Studie deutet darauf hin, dass Exosomen als effektive und sichere Methode zur Verabreichung von siRNA-Pharmakologie in NHPs verwendet werden können.
Eine weitere neue Verabreichungsmethode für die siRNA-Pharmakologie in NHPs ist die Verwendung von ultraschallvermittelter Mikrobläschenzerstörung (UMMD). UMMD ist eine Technik, die Ultraschallwellen verwendet, um Mikrobläschen zu platzen, die in den Blutkreislauf injiziert werden. Die Mikrobläschen können mit siRNA-Molekülen beladen und durch Einstellen der Ultraschallfrequenz und -intensität auf bestimmte Organe oder Gewebe gerichtet werden. Wenn die Mikrobläschen platzen, setzen sie die siRNA-Moleküle in die umliegenden Zellen und Gewebe frei.
Eine aktuelle Studie von Zhang et al. (2020) demonstrierten die Verwendung von UMMD für die siRNA-Lieferung in NHPs. Die Forscher beluden Mikrobläschen mit siRNA, die auf den Angiotensin-Converting-Enzym-2-Rezeptor (ACE2) abzielt, der am Eintritt von SARS-CoV-2 in Zellen beteiligt ist. Dann injizierten sie den Mikrobläschen-siRNA-Komplex in Rhesusaffen und wandten Ultraschall auf ihre Lungen an. Die Ergebnisse zeigten, dass die UMMD-siRNA-Zufuhr die Expression von ACE2 im Lungengewebe der Affen im Vergleich zu Kontrollgruppen signifikant reduzierte. Die UMMD-siRNA-Zufuhr verhinderte auch eine SARS-CoV-2-Infektion und Lungenverletzung bei den Affen, die dem Virus ausgesetzt waren. Diese Studie legt nahe, dass UMMD als effiziente und zielgerichtete Verabreichungsmethode für die siRNA-Pharmakologie in NHPs verwendet werden kann.
Trotz der Fortschritte in der siRNA-Pharmakologie gibt es noch viel zu tun, um die Verabreichungsmethoden zu verbessern und die Sicherheit und Wirksamkeit von siRNA-Therapien zu erhöhen. Die Forschung an nichtmenschlichen Primaten hat in diesem Bereich vielversprechende Ergebnisse gezeigt, und es ist von entscheidender Bedeutung, dass wir weiterhin in diese Forschungslinie investieren und sie unterstützen. Auf diese Weise können wir das volle Potenzial der siRNA-Pharmakologie erschließen und den Bedürftigen lebensverändernde Behandlungen anbieten.
