Welche pharmakodynamischen Anforderungen müssen für die Zulassung neuer Arzneimittel erfüllt werden?

Pharmakodynamik (PD)ist ein zentraler Bestandteil der nichtklinischen Arzneimittelentwicklung. Es verknüpft die Arzneimittelexposition mit der biologischen Aktivität, dem Wirkmechanismus und der therapeutischen Reaktion. Für einen New Drug Application (NDA) gibt es keine einzige Checkliste mit PD-Experimenten, die zu jedem Medikament passt: Was das pharmakodynamische Paket enthalten muss, hängt von der Modalität, dem Mechanismus, der Indikation, der Patientenpopulation und dem Entwicklungsstadium ab.

Die nützliche Frage ist nicht das Volumen der PD-Daten. Es geht darum, ob diese Daten den vorgeschlagenen Mechanismus unterstützen, die pharmakologische Aktivität bei den vom Programm beabsichtigten Expositionen nachweisen und eine vertretbare Brücke in die klinische Entwicklung schlagen. Die meisten Programme erreichen ihr Ziel mit einer integrierten Strategie: Zieleinbindung, funktionale pharmakodynamische Endpunkte,Expositions-Wirkungs-Analyse, Biomarker und translationale Studien.

Die Pharmakodynamik beschreibt, was ein Medikament mit einem biologischen System macht, und beantwortet in der präklinischen Entwicklung vier praktische Fragen: ob das Medikament sein beabsichtigtes Ziel erreicht, ob es dieses Ziel oder den nachgeschalteten Signalweg wie erwartet moduliert, ob die Größe der Wirkung die Dosis oder die Exposition widerspiegelt und ob die Wirkung an einen beim Menschen messbaren Endpunkt gebunden werden kann.

Pharmakokinetik (PK)beschreibt, was der Körper mit einem Medikament macht: Absorption, Verteilung, Stoffwechsel und Ausscheidung. Die beiden Datensätze beantworten unterschiedliche Fragen, und PD-Endpunkte sind am wichtigsten, wenn ein Mechanismus die Gewebeverteilung, die Zielerfassung oder die Signalwegmodulation aktiviert, die systemische Plasmakonzentrationen allein nicht aufdecken.

Zieleingriff ist die direkte oder indirekte Messung der Wechselwirkung zwischen einem Medikament und seinem beabsichtigten molekularen Ziel. Die Auslesung hängt von der Modalität ab: Rezeptorbelegung, Enzymhemmung, Ligandenbindung, Downstream-Signalisierung oder einem anderen mechanismusbezogenen Biomarker, und sie muss in dem Gewebe erfolgen, in dem der Mechanismus tatsächlich wirksam ist.

Die Bindung in einem In-vitro-Assay allein beweist nicht die Zielbindung in vivo. Das Medikament muss das betreffende Gewebe in ausreichender Konzentration erreichen und in dieser Umgebung pharmakologisch aktiv bleiben.

Bei ZNS-Programmen wird es schwierig. Die Blut-Hirn-Schranke, die regionale Gewebeverteilung, die Transporteraktivität und der lokale Stoffwechsel beeinflussen alle, ob eine systemische Exposition in eine pharmakologische Aktivität im Gehirn übergeht. ZNS-Programme erfordern daher tendenziell mehr als einen Ansatz, bei dem Gewebeexposition, Zieleingriff und nachgelagerte pharmakodynamische Wirkung nebeneinander gemessen werden. Studien an nichtmenschlichen Primaten (NHP) fügen eine translationale Ebene hinzu, wenn die für den menschlichen Zustand relevante Anatomie, Physiologie oder Pharmakologie in herkömmlichen Modellen nur unzureichend dargestellt wird.

Eine pharmakodynamische Studie, die nur zeigt, dass ein Medikament eine Wirkung hat, erfüllt nur die Hälfte ihrer Aufgabe. Dosis-Wirkungs-Daten fügen die andere Hälfte hinzu: wo die pharmakologische Aktivität beginnt, wie stark die Reaktion wird, ob sie sich auf ein Plateau abflacht und wie diese Änderungen die Dosis oder die systemische Exposition beeinflussen.

Zusammen mit PK- oder toxikokinetischen Daten liefert eine Expositions-Reaktions-Analyse eine mechanistische Interpretation des Zusammenhangs zwischen systemischer Exposition und biologischer Aktivität.

Design folgt dem Mechanismus und dem Endpunkt. Einige pharmakodynamische Wirkungen werden direkt gemessen. Andere benötigen einen Ersatzbiomarker oder eine nachgeschaltete Funktionsauslesung.

Eine ZNS-Therapie wird häufig anhand von Liquor-Biomarkern (CSF), Rezeptorbelegung, neurochemischen Veränderungen, bildgebenden Endpunkten oder quantitativen Verhaltensmessungen verfolgt. Außerhalb des ZNS umfassen PD-Endpunkte häufig entzündliche Biomarker, Stoffwechselparameter, physiologische Messungen oder krankheitsassoziierte Bildgebungsergebnisse.

Entscheidend ist, dass der Endpunkt empfindlich genug, reproduzierbar genug und biologisch mit dem getesteten Mechanismus verbunden ist.

Eines der anhaltenden Probleme bei der Arzneimittelentwicklung besteht darin, einen pharmakodynamischen Befund in einem experimentellen Modell mit einem Endpunkt zu verknüpfen, der am Patienten gemessen werden kann. Die translationale Pharmakodynamik schließt diese Lücke, indem sie nichtklinische Biomarker oder funktionelle Endpunkte mit klinischen in Beziehung setzt, sodass ein bei Tieren erzieltes Ergebnis etwas für die Dosisauswahl beim Menschen bedeutet.

Atranslationaler Biomarkerist nützlicher, wenn es einen klaren biologischen Zusammenhang mit dem Wirkmechanismus des Arzneimittels gibt und mit vergleichbaren Methoden artenübergreifend gemessen werden kann. Dies ist ein Grund, die PD-Strategie frühzeitig festzulegen, anstatt sie erst nach Beginn der klinischen Studien zu entwickeln.

Nehmen Sie an einem präklinischen Programm teil, das auf einem gewebespezifischen Biomarker ohne klinische Tests basiert. Sein Wert für die spätere Dosisauswahl oder die Arbeit zum Nachweis des Mechanismus ist begrenzt. Ein Biomarker, der sowohl in NHP-Studien als auch am Menschen messbar ist, liefert eine weitaus direktere Brücke.

NHP-Studien leisten hier einen Beitrag, wenn sie die Sammlung klinisch relevanter Proben oder die Bewertung von Endpunkten ermöglichen, die kleinere Tiermodelle nicht reproduzieren können: Liquorprobenahme, Bildgebung, physiologische Messungen, quantitative Verhaltensbewertung.

Die pharmakologische Aktivität beschränkt sich nicht auf die beabsichtigte therapeutische Wirkung. Ein Medikament interagiert auch mit biologischen Systemen außerhalb seines Ziels, und die Sicherheitspharmakologie bewertet die Folgen für die physiologischen Funktionen, die für die Patientensicherheit am wichtigsten sind, vor allem die Herz-Kreislauf-, Atmungs- und Zentralnervensystemfunktion.

Sicherheitspharmakologie und wirksamkeitsorientierte PD verfolgen unterschiedliche Ziele, aber beide Datensätze sind innerhalb eines Expositionsrahmens einfacher zu interpretieren. Die Kenntnis der Arzneimittelkonzentrationen, die mit beabsichtigten und unbeabsichtigten Wirkungen verbunden sind, bringt pharmakologische Aktivität und Sicherheitsmarge auf die gleiche Skala.

Die Sicherheitspharmakologie ist keine Erweiterung einer Wirksamkeits-PD-Studie. Sein Design, seine Endpunkte und seine Interpretation folgen den geltenden behördlichen Richtlinien und den Eigenschaften des Kandidaten.

PD-Ergebnisse sind aussagekräftiger, wenn sie im Vergleich zur Arzneimittelexposition gesehen werden. Eine biologische Reaktion ohne angehängte Expositionsdaten ist schwer zu interpretieren, während PK-Daten allein nicht feststellen können, ob die erreichte Exposition ausreicht, um die beabsichtigte pharmakologische Wirkung hervorzurufen, weshalb die drei Datensätze normalerweise als eine Kette analysiert werden.

PK kombinieren,Toxikokinetik (TK), und PD, und Sie erhalten ein Expositions-Reaktions-Framework:

Exposition → Target-Eingriff → Pharmakologische Wirkung → Funktionelle oder krankheitsbedingte Reaktion

Diese Kette macht die Auswahl der Dosis für die nächste Studie nachvollziehbar und ermöglicht die Beurteilung, ob die in einem Tiermodell erreichte Exposition für die beabsichtigte klinische Exposition relevant ist. Die Beziehung unterscheidet sich je nach Modalität: Kleine Moleküle, Antikörper, Peptide, Oligonukleotide sowie Zell- oder Gentherapien erfordern jeweils einen anderen Ansatz für die Exposition und PD-Bewertung.

NHP-Studien sind nicht eine Standardanforderung in jedem Arzneimittelentwicklungsprogramm. Ihr Wert beruht auf der wissenschaftlichen Frage und darauf, wie viel von der relevanten Biologie die Art liefert, was andere Modelle nicht bieten können, weshalb die Rechtfertigung für ihre Verwendung aus den Zielen des Programms und nicht aus einer Vorlage stammen muss.

Wo sie ihren Platz verdienen, kombinieren NHP-Studien pharmakologische Endpunkte mit klinisch relevanter Probenahme, Bildgebung, Physiologie oder Verhaltensbeurteilung.

Im ZNS unterstützen NHP-Studien Liquor-Biomarker, gehirnbezogene pharmakodynamische Wirkungen, neurologische Verhaltensendpunkte und bildgebende Maßnahmen. Bildgebende Verfahren wie MRT, PET/CT und CT ermöglichen eine longitudinale Beurteilung des Krankheitsverlaufs, der Gewebeveränderung, der Bioverteilung oder der pharmakologischen Reaktion, ohne sich nur auf die Gewebeentnahme im Endstadium zu verlassen. Diese Fähigkeit zahlt sich aus, wenn die Frage eine wiederholte Messung am selben Tier erfordert und nicht einen Vergleich über mehrere Endzeitpunkte hinweg.

Verhaltensendpunkte fügen eine funktionale Ebene hinzu. Automatisiert dreidimensionalVerhaltensanalysequantifiziert Veränderungen in Bewegung, Haltung, Fortbewegung, Kratzen und damit verbundenen Verhaltensweisen. Wenn funktionelle Veränderungen Teil des therapeutischen Mechanismus sind, ergänzen diese Messungen molekulare und bildgebende Biomarker.

Ein Endpunkt ist nur so nützlich wie die Studie, die ihn hervorgebracht hat. Kontrollen, Basismessungen, Dosisauswahl, Probenahmepläne, Testleistung, statistische Analyse und die biologische Variabilität des Modells bestimmen alle, ob eine pharmakodynamische Anzeige Bestand hat, wenn jemand anderes versucht, sie zu reproduzieren.

Bei Längsschnittdesigns liefern wiederholte Messungen Informationen über individuelle Verläufe und das Ansprechen auf die Behandlung.

Die artübergreifende Vergleichbarkeit ist das schwierigere Problem. Wenn Nagetiere, NHPs und Menschen mit unterschiedlichen Tests oder unterschiedlichen Endpunkten untersucht werden, ist es wahrscheinlich, dass ein offensichtlicher Unterschied sowohl in der Testmethodik als auch in der Biologie liegt. Die translationale Planung beginnt daher bei der beabsichtigten klinischen Frage und arbeitet rückwärts zum nichtklinischen Modell und PD-Endpunkt.

Es gibt keinen festen Satz pharmakodynamischer Studien, der ein angemessenes NDA-Paket definiert. Ein kohärentes Paket beantwortet die Fragen, die für das einzelne Programm von Bedeutung sind, und in der Praxis bildet die PD-Strategie eine logische Kette, die von der Arzneimittelexposition über die Angriffsfläche und den Mechanismus bis hin zu einem funktionellen oder krankheitsbezogenen Endpunkt reicht, der in die klinische Umsetzung übernommen werden kann.

Arzneimittelexposition → Target-Eingriff → Mechanismus → Pharmakologische Reaktion → Relevanter funktioneller oder krankheitsbezogener Endpunkt → Klinische Übersetzung

Die bei jedem Schritt erforderlichen Nachweise variieren. Ein auf den Rezeptor gerichtetes kleines Molekül, ein Antikörper, ein Oligonukleotid und ein Gentherapieprodukt benötigen jeweils eine unterschiedliche PD-Strategie. ZNS-, Onkologie-, Immunologie-, Stoffwechsel- und Atmungsprogramme arbeiten mit sehr unterschiedlichen pharmakodynamischen Endpunkten.

Ein großes PD-Paket ist nicht automatisch ein starkes. Was zählt, ist, ob jeder Endpunkt eine definierte wissenschaftliche Frage beantwortet und in die Expositions-Reaktions- und mechanismusbasierte Interpretation einfließt.

Die Pharmakodynamik gehört zu einem kontinuierlichen Übersetzungsrahmen und nicht zu einem eigenständigen Abschnitt einer NDA. Zu Beginn der Entwicklung bestätigen PD-Studien den Mechanismus und belegen den Nachweis der Pharmakologie; Während der Kandidatenauswahl und der nichtklinischen Entwicklung unterstützen sie die Auswahl von Dosis und Exposition und charakterisieren die Beziehung zwischen Wirksamkeit und Sicherheit.

Wenn sich ein Programm der klinischen Entwicklung nähert, gewinnen translationale Biomarker und klinisch relevante Endpunkte an Bedeutung. Planen Sie die PD-Strategie über alle Entwicklungsphasen hinweg; Nachträglich für einen Zulassungsantrag zusammengestellt, hält es selten zusammen.

Für einen CRO, der diese Programme unterstützt, besteht die Arbeit nicht aus einer Abfolge isolierter Experimente. Die translationale Pharmakologie hängt davon ab, dass Modellauswahl, Studiendesign, Probenentnahme, Analysemethoden und Interpretation als ein Arbeitsablauf behandelt werden.

Prisys Biotechnologies Co., Ltd. (浦灵生物, Prisys Biotech) betreibt Forschung an nichtmenschlichen Primaten in mehreren Therapiebereichen und kombiniert NHP-Krankheitsmodelle mit PK/PD-Bewertung, klinisch äquivalenter Bildgebung, Verhaltensbewertung und Biomarker-Analyse, wo die Wissenschaft dies erfordert. Ziel sind Daten, die in einem breiteren Übersetzungsrahmen gelesen werden können und nicht als isolierte Ergebnisse.

Die pharmakodynamischen Anforderungen für eine NDA beschränken sich nicht auf eine feste Liste von Experimenten. Was die Packung enthalten muss, ergibt sich aus dem Medikament, seinem Wirkungsmechanismus, der Indikation, dem Entwicklungsstadium und der Regulierungsstrategie.

Der Test besteht darin, ob die nichtklinischen Beweise einen glaubwürdigen Zusammenhang zwischen Exposition, Zieleingriff, pharmakologischer Aktivität, wirksamkeitsbezogenen Endpunkten und Sicherheit belegen. PD-Daten sind als Satz konzipiert und erklären, warum ein Effekt auftritt, bei welcher Exposition er auftritt und wie sich dieser Befund voraussichtlich auf die klinische Entwicklung auswirken wird.

Die entscheidende Frage ist nicht, wie viele PD-Daten erforderlich sind. Dabei handelt es sich um pharmakodynamische Erkenntnisse, die einen überzeugenden Zusammenhang zwischen dem Arzneimittel, seinem Wirkmechanismus und der beabsichtigten klinischen Wirkung belegen.

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