Oligonukleotide sind kurze DNA- oder RNA-Stränge, die an bestimmte Sequenzen des genetischen Materials binden und deren Expression modulieren können. Sie haben sich als vielversprechende Medikamentenklasse für verschiedene Krankheiten herausgestellt, insbesondere für solche, die das Zentralnervensystem (ZNS) betreffen, wie beispielsweise spinale Muskelatrophie, Alzheimer-Krankheit und Huntington-Krankheit.
Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) ist eine klare Flüssigkeit, die das Zentralnervensystem (ZNS), bestehend aus Gehirn und Rückenmark, füllt und umgibt. CSF wird hauptsächlich vom Plexus choroideus in den Ventrikeln des Gehirns produziert und zirkuliert durch die Ventrikel, den Subarachnoidalraum und die Duralsinus, wo es wieder ins Blut aufgenommen wird.
Allerdings ist es nicht einfach, Oligonukleotide zum ZNS zu transportieren, da sie die Blut-Hirn-Schranke überwinden müssen, eine Schutzschicht, die verhindert, dass die meisten Substanzen in das Gehirn gelangen. Eine Möglichkeit, diese Barriere zu umgehen, besteht darin, die Oligonukleotide direkt in den Liquor zu injizieren. Dies wird als intrathekale Injektion bezeichnet. Die auf das ZNS abzielenden Oligonukleotid-Medikamente wählen die intrathekale Injektion als Verabreichungsmethode, weil:
- Durch die intrathekale Injektion kann die Blut-Hirn-Schranke (BBB) umgangen werden, die ein großes Hindernis für die Arzneimittelabgabe im Zentralnervensystem darstellt, insbesondere bei großen und negativ geladenen Molekülen wie Oligonukleotiden.
- Eine intrathekale Injektion kann die systemische Exposition und Nebenwirkungen der Medikamente sowie die erforderliche Dosis reduzieren, indem sie direkt in den Liquor injiziert wird.
- Die intrathekale Injektion kann von der langen Halbwertszeit der Medikamente im ZNS profitieren, was die Häufigkeit der Verabreichung verringern und die Compliance des Patienten verbessern kann.
Die intrathekale Injektion wurde erfolgreich für das erste für ZNS-Erkrankungen zugelassene Oligonukleotid-Medikament, Nusinersen, eingesetzt. Nusinersen ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das auf ein Gen abzielt, das an der spinalen Muskelatrophie beteiligt ist, einer seltenen und tödlichen genetischen Erkrankung, die Muskelschwäche und Lähmungen verursacht. Indem Nusinersen das Spleißen des Gens verändert, erhöht er die Produktion eines Proteins, das für das Überleben und die Funktion von Motoneuronen unerlässlich ist. Nusinersen wurde 2016 von der FDA zugelassen und hat in klinischen Studien eine bemerkenswerte Wirksamkeit und Sicherheit gezeigt.
Nusinersen ist nicht das einzige Oligonukleotid-Medikament, das durch intrathekale Injektion auf das ZNS abzielt. Mehrere andere ASOs und siRNAs, eine andere Art von Oligonukleotiden, die die Genexpression unterdrücken, befinden sich in der klinischen Entwicklung für verschiedene ZNS-Erkrankungen. Diese Arzneimittel haben unterschiedliche Wirkmechanismen, weisen jedoch einige gemeinsame pharmakokinetische Eigenschaften auf, wie z. B. eine schnelle Verteilung und eine lange Halbwertszeit im ZNS-Gewebe.
Nachdem ASO in den Blutkreislauf gelangt ist, ähneln sein Metabolismus und seine Ausscheidung denen einer systemischen Verabreichung, es wird hauptsächlich durch Nuklease metabolisiert und über die Niere ausgeschieden. Aufgrund der oben genannten Merkmale wird vermutet, dass die Forschungsmethode der intrathekalen Verabreichung von Oligonukleotid-Arzneimitteln bei der Untersuchung ihrer systemischen pharmakokinetischen Eigenschaften anderen systemischen Verabreichungsmethoden ähnelt. Zusätzlich zur routinemäßigen Identifizierung von Metaboliten in Plasma, Leber und Niere kann die Identifizierung von Metaboliten im Hirngewebe und im Liquor bei Bedarf verstärkt werden, da sie auf das ZNS abzielt. Bei Oligonukleotid-Arzneimitteln im Frühstadium der Forschung und Entwicklung kann die Untersuchung der Stabilität von Hirnhomogenaten ausgeweitet werden, um Verbindungen in einem frühen Stadium zu screenen.
Da Oligonukleotid-Arzneimittel im Liquorkreislauf schnell eliminiert werden, basiert die PK-PD-Studie zu Oligonukleotid-Arzneimitteln, die auf das ZNS abzielen, hauptsächlich auf der Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der Arzneimittelkonzentration im ZNS-Gewebe und pharmakodynamischen Biomarkern im ZNS-Gewebe. Nach intrathekaler Verabreichung basiert die Dosisumrechnung von Arzneimitteln zwischen verschiedenen Gattungen auf dem Volumen der Liquor cerebrospinalis und nicht auf der herkömmlichen Körperoberfläche oder einer äquivalenten freien Systemexposition.
Bei der intrathekalen Verabreichung handelt es sich um eine technisch schwierige Verabreichungsart. Mit der kontinuierlichen Zunahme der Arzneimittelforschung im Zentralnervensystem in den letzten Jahren ist die Nachfrage nach intrathekaler Arzneimittelverabreichungstechnologie allmählich gestiegen. Prisys verfügt über eine umfassende Technologie zur intrathekalen Verabreichung und Sammlung von Liquor und hat eine umfassende Plattform für die intrathekale und intraventrikuläre Verabreichung etabliert. Durch die Nutzung einer vollständigen Plattform für die Arzneimittelforschung im Nervensystem soll es Kunden dabei helfen, neue Forschungs- und Entwicklungsprojekte für Arzneimittel, die auf das Nervensystem abzielen, schnell voranzutreiben.
