Nichtklinische pharmakodynamische Forschung

PharmakodynamischForschung ist ein kritischer Bestandteil der neuen Arzneimittelentwicklung und über den gesamten Prozess. Es umfasst die Bewertung der Wirksamkeit der Arzneimittel in verschiedenen Systemen und Modellen, die Charakterisierung von Dosis-Wirkungsgrad- und zeitlichem Beziehungen, die Optimierung der Verabreichungsschemata und die Aufklärung der Wirkungsmechanismen.

Nichtklinische pharmakodynamische Studien untersuchen die Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und die daraus resultierenden pharmakologischen Wirkungen. Statistiken zeigen, dass die Wirksamkeit von Arzneimitteln die häufigste Ursache für das Versagen in klinischen Studien in Phase II und III ist.

Primäre Pharmakodynamik:

• Sagt die anfängliche Dosis der klinischen Studie voraus und optimiert Studieprotokolle.
• Bietet eine Grundlage für die Auswahl von Tiermodellen, Dosisdesign und Bewertungsparametern für toxikologische Studien.

Sekundäre Pharmakodynamik:

• Untersucht die Arzneimitteleigenschaften und potenzielle unerwartete nachteilige Wirkungen.
• Bietet Referenzen für die Planung des klinischen Risikomanagements.

Pharmakodynamische Bewertungen sollten sich darauf konzentrierenTestsubstanzen, Studiendesign, Methodik, Kontrollmedikamente und klinisch relevante Beobachtungsparameter mit klaren und genauen Wirksamkeitsindikatoren.

Testsubstanzen:

• Sollte dem Arzneimittel übereinstimmen, das für klinische Studien vorgesehen ist oder für klinische Proben repräsentativ sein.
• Wenn Formulierungsmodifikationen signifikant die Eigenschaften verändern, sind Überbrückungsstudien erforderlich.

Beispiel: Ein Medikament wurde unter Verwendung einer anfänglichen Formulierung nichtklinische Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien unterzogen. Aufgrund der geringen Bioverfügbarkeit wurde eine Mikronisation eingeführt, die pharmakokinetische und toxikologische Überbrückungsstudien erforderte, um Änderungen der systemischen Exposition und der Unterstützung der Phase -I -Dosisauswahl zu bewerten.

Tiermodelle:

• Standard- und weit verbreitete Modelle sollten verwendet werden.
• Einzeltiermodelle können aufgrund von Artenunterschieden und pathophysiologischen Variationen begrenzt sein; Mehrere Modelle verbessern die Genauigkeit und die Erfolgsraten der Vorhersage in der Arzneimittelentwicklung.

Bei Krankheiten, die in Tiermodellen wie menschenspezifischen Infektionskrankheiten (z. B. HIV, HCV), Krebs und Autoimmunerkrankungen nicht genau repliziert werden können, sollten transgene oder humanisierte Modelle berücksichtigt werden.

Studiendesign & Methoden:

• Sollte international akzeptierte Methoden folgen.
• Neue Methoden oder Modelle erfordern eine gründliche Validierung.

Behalten Sie wissenschaftliche Prinzipien wie Randomisierung, Kontrollen, Replikation und "3Rs" (Ersatz, Reduktion, Verfeinerung) ein, um nicht behandlungsbezogene Variablen zu minimieren und zuverlässige Daten zu gewährleisten.

Verwaltungswege:

• Sollte mit der beabsichtigten klinischen Verwendung übereinstimmen.
• Das Zeitpunkt der Arzneimittelabgabe sollte sowohl die Arzneimittel- als auch die Krankheitsmerkmale berücksichtigen, um das Design der klinischen Studie zu informieren.

Beispiel: Ein Harnsäure-Senkung-Medikament wurde in einem nichtklinischen Modell getestet, bei dem die Verabreichung während der Krankheitsinduktion auftrat. Die Ergebnisse lieferten begrenzte Einblicke in die klinische Wirksamkeit für die etablierte Hyperurikämiebehandlung.

Dosis Design:

• Sollte reflektierenDosis-Wirkungs-Beziehungen.
• In vitroStudien sollten Konzentrations-Effekt-Beziehungen aufbauen.
• In vivoStudien sollten den effektiven Dosisbereich und die Dosis/Zeiteffekt-Beziehungen bestimmen.
• Die minimal wirksame Dosis ist für die Berechnung der anfänglichen klinischen Dosen und die Vorhersage der Sicherheitsmargen von wesentlicher Bedeutung.

Beispiel: Parameter wie IC50 (halbmaximale Hemmkonzentration) und ED50 (halbmaximale effektive Dosis) werden häufig verwendet.

Kontrollgruppen:

Essentiell, um die Zuverlässigkeit des experimentellen Systems zu überprüfen und nicht-Drogenfaktoren auszuschließen.

Zu den Arten von Kontrollpersonen gehören:

• Negativsteuerung (Blindkontrolle):Es wird keine Behandlung verabreicht, um die Messgenauigkeit zu bewerten und falsch positive Ergebnisse zu beseitigen.
• Lösungsmittelkontrolle:Zum Lösen von Lösungsmitteln (z. B. DMSO) werden die Verbindungen verwendet, um sicherzustellen, dass das Lösungsmittel selbst die Ergebnisse nicht beeinflusst.
• Scheinkontrolle:Angewendet in Studien, in denen chirurgische Eingriffe erforderlich sind, um die Behandlungseffekte von chirurgischen Eingriffen zu unterscheiden.
• Isotyp -Kontrolle:In Antikörpernbasis dienen nicht spezifische Antikörper mit derselben Spezies, Subtyp und Dosis als Kontrollen, um eine nicht spezifische Bindung zu berücksichtigen.
• Positive Kontrolle:Verabreicht mit einem bekannten wirksamen Arzneimittel, um Überlegenheit, Nicht-Unterwasser oder Äquivalenz zu ermitteln.
• Beispiel: Bei der Beurteilung der Hemmung der Hergkaliumkanal in transfizierter HEK293- oder CHO -Zellen sind positive Kontrollen erforderlich, um falsche Negative von genetischen Mutationen auszuschließen.

Beobachtungsparameter:

Sollte eine starke klinische Relevanz haben und die Arzneimitteleffekte genau widerspiegeln.

Beispiel: Für anti-rheumatische Arzneimittel, die auf das Immunsystem abzielen, sollten in vivo-Studien relevante Faktoren, Immunmarker, gemeinsame Veränderungen und Histopathologie bewerten.

Datenanalyse:

• Sollte umfassende, detaillierte Testdaten enthalten.
• Fassen Sie gesammelte Daten zusammen und analysieren Sie alle ausgeschlossenen Ergebnisse.
• Bewerten Sie statistisch signifikante Ergebnisse in Bezug auf Dosis-Wirkungs-Beziehungen, historische Daten und biologische Relevanz für klinische Anwendungen.

ICH M4 -Richtlinien skizzieren das CTD -Format (Common Technical Document) für Dossiers für menschliche Drogen.

Innovative Drogen:

Sollte nichtklinischen Studien unter Verwendung mehrerer krankheitsrelevanter Studien unterziehenin vitroUndIn vivoModellsWirksamkeit überprüfen und den Nachweis des Konzepts liefern.

Beispiel:Tofacitinib, ein JAK -Inhibitor, der 2012 zugelassen wurdeRheumatoide Arthritis (RA)wurde mithilfe der Verwendung bewertetin vitroStudien, die die selektive Hemmung von JAK1/2/3 zeigen, was zu einer verringerten Zytokin -Signalübertragung führt. In -vivo -Studien zeigten eine signifikante Verringerung der gemeinsamen Entzündung in Maus- und RAT -RA -Modellen. Sekundäre pharmakodynamische Bewertungen schlugen potenzielle Assoziationen zwischen seinen Auswirkungen auf VEGFR -1 und beobachtete nichtklinische Toxizitäten wie Blutungen vor.

Modifizierte Medikamente:

• Die Forschung konzentriert sich darauf, "signifikante klinische Vorteile und/oder charakteristische Merkmale" zu demonstrieren.
• Nichtklinische Studien vergleichen modifizierte Arzneimittel mit ihren ursprünglichen Versionen, um klinische Studienanwendungen zu unterstützen.

Beispiel: Der ProtonenpumpeninhibitorLansoprazolwurde modifiziert, indem sein aktiver Enantiomer isoliert wurde,Dexlansoprazol, die eine überlegene Unterdrückung von Magensäure zeigte und seine Entwicklung als eine stärkere Alternative rechtfertigte.

Das Verständnis des Wirkungsmechanismus (MOA) ist für die Entwicklung von Arzneimitteln und den Vergleich mit ähnlichen Arzneimitteln wesentlich.

Beispiel:Omadacyclin(Nuzyra), ein breites Spektrum-Aminomethylcyclin-Antibiotikum, übt antibakterielle Wirkungen aus, indem sie an die 30S-ribosomale Untereinheit binden und die Proteinsynthese hemmt. Im Gegensatz zu herkömmlichen Tetracyclinen bleibt Omadacyclin gegen Bakterienstämme mit Effluxpumpenmutationen wirksam und bietet eine neue Behandlungsoption für Tetracyclin-resistente Infektionen. Es wurde für den oralen und intravenösen Einsatz bei erwachsenen Patienten mit bakterieller Bakterienpneumonie (CABP) und akuten bakteriellen Haut- und Hautstrukturinfektionen (ABSSI) entwickelt.

Über Prisys Biotech

Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd. (Prisys Biotech) ist ein High-Tech-Unternehmen, das sich auf präklinische und translationale Forschung und innovative Entwicklung von Arzneimitteltechnologie spezialisiert hat. Es ist als "Shanghai Specialized and New SMU" anerkannt und hat eine vollständige AAALAC -Akkreditierung erreicht.

Prisys Biotech ist verpflichtet, führend in der großarimalen Pharmakologie- und Pharmakodynamikforschung zu werden. Das Unternehmen konzentriert sich auf präklinische und translationalNon-Human Primate (NHP) Modelle, einschließlich der Modellierung von Krankheiten,Pharmakodynamikund Sicherheitsbewertungen, Biomarker -Forschung und mechanistische Validierung. Prisys Biotech hat a etabliertTranslational Research CenterDas entspricht den Standards der pharmazeutischen Industrie und hat langfristige Zusammenarbeit mit erstklassigen globalen Pharmaunternehmen, Biotechnologieunternehmen und akademischen Forschungsinstitutionen geführt.