Die Durchführung präklinischer Sicherheitsbewertungen für ADCs erfordert die Einhaltung der Standards der Guten Laborpraxis (GLP), mit Ausnahme einiger explorativer Studien in frühen Entwicklungsphasen, die bei Bedarf unter Nicht-GLP-Bedingungen durchgeführt werden können, wobei die Auswirkungen auf die Datenqualität klar angegeben sind.
Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd.ist auf die präklinische und translationale Bewertung neuer Arzneimitteltechnologien spezialisiert und konzentriert sich aufKrankheitsmodelle für nichtmenschliche Primaten (NHP).und proprietäre Techniken, die an internationalen pharmazeutischen Standards ausgerichtet sind. Prisys Biotech beliefert globale Pharmaunternehmen, biopharmazeutische Unternehmen, Forschungsinstitute, Anbieter klinischer Technologie sowie Forschungs- und Entwicklungsorganisationen und bietet robuste Lösungen für die klinische Anwendung und translationale Weiterentwicklung neuartiger Therapien. Das Unternehmen nutzt eine einzigartige Plattform, die NHP-Modellen für schwere menschliche Krankheiten gewidmet ist, mit dem Ziel, die Arzneimittelforschung im Frühstadium mit klinischen Anwendungen im industriellen Maßstab zu verbinden.
1. Analyse der ADC-Testformulierung
ADC-Testproben sollten die Qualitätsmerkmale der für klinische Studien vorgesehenen Proben angemessen widerspiegeln. Umfassende Berichte über ihre physikalisch-chemischen Eigenschaften sollten Informationen zu Quelle, Chargennummer, Reinheit, Konzentration und Zusammensetzung enthalten. Das ADC-Arzneimittel-zu-Antikörper-Verhältnis (DAR) hat einen erheblichen Einfluss auf die Toxizität. Daher muss die DAR-Stabilität sowohl in Testlösungen vor der Verabreichung als auch während der gesamten Handhabung überprüft werden. Die Konzentrationen sollten vor der Verabreichung gemessen und der DAR neu bewertet werden, wenn die Bedingungen dies zulassen.
2. Auswahl von Tierarten für ADC-Sicherheitsstudien
Die ADC-Zusammensetzung umfasst einen Antikörper, einen Linker und eine zytotoxische Nutzlast und vereint Merkmale von Biologika und chemischen Arzneimitteln. Daher ist die Auswahl geeigneter Tiermodelle von entscheidender Bedeutung, insbesondere solcher mit relevanten Rezeptoren oder Antigenen für die ADC-Bindung und pharmakologische Aktivität. Wenn Nagetiere nicht geeignet sind, kann eine einzelne nichtmenschliche Primatenart ausgewählt werden. Bei unbekannten Toxizitäten kleiner Moleküle können Kurzzeitstudien an Nagetieren durchgeführt werden, um die ADC-Toxizität vor und nach der Antikörperkonjugation zu vergleichen.
In Fällen, in denen nur eine relevante Art identifiziert wird, können Untersuchungen einzelner Arten gerechtfertigt sein. Wenn keine relevante Spezies existiert, können alternative Moleküle oder Tiermodelle (z. B. transgene Tiere, die menschliche Ziele exprimieren) verwendet werden, die Ergebnisse sollten jedoch sorgfältig auf ihre prädiktive Relevanz für den Menschen ausgewertet werden.
3. Allgemeine Toxizitätsstudien
Standardstudien zur akuten Toxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe bilden die Grundlage für die Sicherheitsbewertung von ADC. ADC-Studien umfassen im Allgemeinen das gesamte Molekül, obwohl separate Studien je nach Zieleingriff bestimmte Komponenten untersuchen können. Wenn das kleine Molekül zugelassen ist oder über ausreichende Sicherheitsdaten verfügt, sind isolierte Studien möglicherweise nicht erforderlich. Neue oder wenig erforschte kleine Moleküle erfordern jedoch möglicherweise eigenständige Toxizitätsstudien, typischerweise an Nagetieren, um die Toxizität bei maximal verträglichen Dosen zu beurteilen.
Aufgrund der langen Halbwertszeit von ADC-Antikörpern können die Beobachtungszeiträume in Einzeldosisstudien verlängert werden, um verzögerte Toxizitätsreaktionen zu erfassen. In der Regel dauern Studien mit wiederholter Gabe nicht länger als drei Monate.
4. Gewebekreuzreaktivitätsstudien (TCR).
TCR-Studien bieten Einblicke in die Antikörperbindung mit Ziel- und Nicht-Zielgeweben, obwohl neuere Richtlinien ihre Notwendigkeit aufgrund von Einschränkungen beim nichtklinischen Vorhersagewert heruntergespielt haben. Die regulatorischen Anforderungen variieren, aber TCR-Studien in menschlichen oder NHP-Geweben sind für ADCs mit neu modifizierten Verteilungsprofilen ratsam, um mögliche Off-Target-Effekte zu bewerten.
5. Studien zur Toxikokinetik (TK).
TK-Bewertungen sind in Toxizitätsstudien integriert, liefern ADC-Expositionsdaten und unterstützen die Auswahl der First-in-Human-Dosis (FIH). TK-Messungen, einschließlich freier kleiner Moleküle und intakter ADC-Spiegel, bieten einen Einblick in die PK-Parameter und die Stabilität in vivo. Die Kombination von TK- und PK-Studien ist bei Nicht-Nagetiermodellen oft praktisch.
6. Bewertung der Immunogenität
Da ADCs Antikörperkomponenten enthalten, können sie Immunreaktionen auslösen. Zur Beurteilung der Immunogenität wird ein mehrstufiger Testansatz empfohlen, der Screening, Titerierung, Neutralisierung und Subtypanalyse umfasst. Immunogenitätsstudien werden typischerweise parallel zu Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe durchgeführt, wobei in unterschiedlichen Abständen Proben entnommen werden, um die Bildung von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) zu analysieren.
7. Genotoxizitätsstudien
Die strukturellen Eigenschaften von ADCs deuten darauf hin, dass das genetische Toxizitätsrisiko hauptsächlich von dem kleinen Molekül herrührt, so dass standardmäßige Genotoxizitätstests der ADCs selbst möglicherweise nicht erforderlich sind. Wenn das kleine Molekül neu ist oder unsichere Mechanismen aufweist, sollten umfassende Genotoxizitätsbewertungen durchgeführt werden, wobei der Schwerpunkt auf relevanten Komponenten basierend auf ADC-Stabilität, Aktivität und Abbauwegen liegt.
8. Sicherheitspharmakologie
Für Biologika gegen Krebs verlangen die ICH-Richtlinien im Allgemeinen keine eigenständigen Sicherheitspharmakologiestudien. Wenn es sich bei dem kleinen Molekül um ein neuartiges Zytotoxin handelt, kann ein hERG-Test erforderlich sein, um eine mögliche Kardiotoxizität zu beurteilen.
Prisys Biotech steht an der Spitze der biopharmazeutischen Innovation und hat sich zum Ziel gesetzt, eine industrielle Plattform für die Entwicklung von NHP-Modellen für bedeutende menschliche Krankheiten aufzubauen. Durch die Förderung von Kooperationen zwischen internationalen und nationalen Sektoren sowie staatlich finanzierten Projekten kombiniert Prisys Biotech wissenschaftliche Forschung mit Industriekapital, um die klinischen Anwendungen der Biomedizin voranzutreiben. Dieses Engagement für die Förderung der biopharmazeutischen Übersetzung schafft neue Möglichkeiten und technologische Unterstützung für das strategische Wachstum der Branche und unterstreicht die Rolle von Prisys Biotech als wichtiger Akteur im globalen Ökosystem der Biowissenschaften.
